【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 的生產(chǎn)批件。. 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（rhbFGF）美容化妝品的主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo). 使重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（rhbFGF）在美容化妝品中活性損失率小于20%，活性穩(wěn)定性問(wèn)24個(gè)月。. 開(kāi)發(fā)出10~20個(gè)重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（rhbFGF）美容化妝品。6. 項(xiàng)目發(fā)展進(jìn)度. 2009年10月至2010年10月，實(shí)現(xiàn)外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子產(chǎn)業(yè)化。. 2009年7月至2011年7月，完成重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠劑的臨床試驗(yàn)。. 2011年8月至2012年12月，獲得重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠劑的生產(chǎn)批件。. 2009年10月至2011年12月，完成重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子滴眼液臨床前研究。. 2011年12月至2011年12月，獲得重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子滴眼液臨床批件。三、 項(xiàng)目技術(shù)路線1. 技術(shù)總路線從人血細(xì)胞提取mRNA 反轉(zhuǎn)錄PCRbFGF基因 分子克隆技術(shù)構(gòu)建基因工程菌株 發(fā)酵生產(chǎn) 分離純化rhbFGF原料 保護(hù)劑 rhbFGF外用凝膠、外用溶液、滴眼液 真空凍干rhbFGF凍干制劑成品2. 關(guān)鍵技術(shù)及創(chuàng)新點(diǎn)分析. 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（rhbFGF）產(chǎn)業(yè)化重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（rhbFGF）產(chǎn)業(yè)化需要解決的首要問(wèn)題是原料來(lái)源，本項(xiàng)目通過(guò)優(yōu)化發(fā)酵工藝和純化工藝，使得目的蛋白重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)量大大提高至100mg/L，已經(jīng)達(dá)到國(guó)內(nèi)外領(lǐng)先水平，保證了產(chǎn)業(yè)化及后續(xù)制劑開(kāi)發(fā)的原料來(lái)源問(wèn)題；其次，通過(guò)優(yōu)化凍干工藝，使得重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凍干制劑的水分在3%以下，既保證了重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的活性穩(wěn)定性，又保證了凍干粉的外觀形狀。解決上述兩個(gè)問(wèn)題之后，為重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其系列制劑的研究開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化奠定了結(jié)實(shí)基礎(chǔ)，建立解決蛋白類藥物普遍存在的“瓶頸”技術(shù)平臺(tái)。. 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（rhbFGF）外用凝膠的關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點(diǎn)分析目前國(guó)內(nèi)外rhbFGF只有凍干制劑上市，rhbFGF凝膠劑完成后將為臨床提供基于濕性愈合理論的新藥，與凍干制劑比，臨床使用頻率由每日使用、每日兩次該成隔日使用、每日一次，而且減少換藥粘連、提高療效。同時(shí)，在rhbFGF凝膠劑基礎(chǔ)上，將rhbFGF包裹于脂質(zhì)體中并制備成凝膠劑，充分利用了脂質(zhì)體與細(xì)胞的親合、緩釋作用和水凝膠的屏障及易清洗性，顯著地提高了藥物穩(wěn)定性、生物相容性和療效。rhbFGF凝膠劑處方中的卡波姆和透明質(zhì)酸的合理配比使其兼具緩釋和保濕功能；凝膠劑加入可與bFGF特異結(jié)合的肝素，以增強(qiáng)bFGF與受體的結(jié)合能力，并增強(qiáng)對(duì)酸、堿、熱等因素的抗性，加入肝素后，生物學(xué)活性提高至少2倍，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；脂質(zhì)體主要由天然磷脂和膽固醇組成，進(jìn)入體內(nèi)后可被生物降解，不會(huì)積累在體內(nèi)，且免疫原性小。重組人bFGF包埋在脂質(zhì)體內(nèi)，從脂質(zhì)體中緩慢釋放，使藥效持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞和融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送入細(xì)胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物；凝膠劑作為脂質(zhì)體局部給藥的載體，可在脂質(zhì)體周圍形成一道屏障控制脂質(zhì)體中藥物釋放的速率，避免藥物的突釋效應(yīng)，同時(shí)凝膠劑手感細(xì)膩，易清洗。. 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（rhbFGF）外用溶液的關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點(diǎn)分析由于凍干制劑的劑型特點(diǎn)，采用了凍干粉與溶媒分開(kāi)的包裝形式，使用時(shí)需將溶媒加至凍干粉中以溶解，并倒回溶媒瓶方能使用，操作過(guò)程麻煩，且由于操作過(guò)程中不能保證無(wú)菌環(huán)境，增加了被污染的可能，不適用于一些嚴(yán)格要求無(wú)菌的創(chuàng)面。外用溶液是在加入可與FGF特異結(jié)合的肝素，以增強(qiáng)FGF與受體的結(jié)合能力，并增強(qiáng)對(duì)酸、堿、熱等因素的抗性，同時(shí)，加入生物活性保護(hù)劑海藻糖，從而實(shí)現(xiàn)FGF的液體保存狀態(tài)，減少了復(fù)溶過(guò)程可能的污染，成本更低，使用更安全。 另外， 通過(guò)此項(xiàng)研究，篩選出一批既能保護(hù)蛋白質(zhì)活性又便于使用的輔料組合，建立了若干混合成分中特異蛋白質(zhì)活性的檢測(cè)方法。. 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（rhbFGF）滴眼液的關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點(diǎn)分析眼表疾病是我國(guó)最主要和最常見(jiàn)的致盲眼病之一，該病病因復(fù)雜，治療棘手，常因診治延誤導(dǎo)致愈合延遲或者不愈合，甚至致盲。重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（rhbFGF）作用于眼表病變部位，可激活調(diào)控與修復(fù)有關(guān)細(xì)胞的增殖、移行，促進(jìn)細(xì)胞代謝、改善營(yíng)養(yǎng)，主動(dòng)促進(jìn)修復(fù)，加速愈合。蛋白質(zhì)類滴眼液的研制，關(guān)鍵是解決這類藥物的穩(wěn)定性問(wèn)題，在一定溶液條件下，rhbFGF分子中Met、Cys、His、Trp及Tyr的某些基團(tuán)與各種活潑氧具有很高的反應(yīng)性易受到氧化，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)的活性下降，容易發(fā)生水不溶性聚集而沉淀。本項(xiàng)目研究人員經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)，篩選出rhbFGF保護(hù)劑配方，該配方可以保證rhbFGF在水溶液狀態(tài)下穩(wěn)定保存18個(gè)月以上。另外，本項(xiàng)目在國(guó)內(nèi)率先建立動(dòng)物角膜上皮激光損傷模型并建立定量評(píng)價(jià)角膜上皮恢復(fù)指標(biāo)：角膜上皮損傷修復(fù)，難于進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，因此很難科學(xué)評(píng)價(jià)一個(gè)藥物對(duì)角膜上皮細(xì)胞的修復(fù)程度。通常的定量評(píng)價(jià)指標(biāo)僅限于用熒光素鈉染色，檢測(cè)角膜損傷斑面積的大小。鑒于角膜損傷修復(fù)后透光率的大小間接反應(yīng)角膜的修復(fù)情況，損傷修復(fù)后角膜上皮細(xì)胞數(shù)量反應(yīng)角膜細(xì)胞的再生水平，本項(xiàng)目藥效學(xué)評(píng)價(jià)中建立了三個(gè)科學(xué)可行的定量評(píng)價(jià)指標(biāo)：角膜透光率OD值，MTT方法檢測(cè)角膜上皮細(xì)胞數(shù)量，角膜損傷斑面積。四、 現(xiàn)有研發(fā)及生產(chǎn)條件1. 項(xiàng)目承擔(dān)單位基本條件南海朗肽制藥有限公司是由南海能興（控股）集團(tuán)有限公司和暨南大學(xué)（醫(yī)藥生物技術(shù)研究開(kāi)發(fā)中心）合作興建的有限責(zé)任公司。能興集團(tuán)以房地產(chǎn)、商業(yè)、陶瓷等產(chǎn)業(yè)為主營(yíng)業(yè)務(wù)，是年納稅超億元的中國(guó)500強(qiáng)企業(yè)，暨南大學(xué)是具有百年歷史的嶺南名校，在生物工程、企業(yè)管理等領(lǐng)域具有傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)。公司擁有近3000 m2的生產(chǎn)車間和附屬設(shè)施，可生產(chǎn)凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，公司于2004年10月取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品GMP認(rèn)證證書(shū)，2005年被列為國(guó)家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范基地，同年被廣東省列為“省十大重點(diǎn)工程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項(xiàng)目”，rhbFGF凍干粉一類新藥還被列入2005年“國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品計(jì)劃”。截止至2009年6月30日，公司已生產(chǎn)外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子80萬(wàn)支，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，成品一次檢驗(yàn)合格率達(dá)100%，原液一次檢驗(yàn)合格率為99%，據(jù)正在進(jìn)行考察的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。在小規(guī)模生產(chǎn)取得經(jīng)驗(yàn)與成功的基礎(chǔ)上，以實(shí)現(xiàn)此項(xiàng)目的產(chǎn)業(yè)化并打入國(guó)際市場(chǎng)。此生產(chǎn)基地包括生產(chǎn)車間5000m2，質(zhì)檢研發(fā)中心1000 m2，綜合樓6000m2，及庫(kù)房與公用輔助用房2200m2。目前，該生產(chǎn)基地已建設(shè)完成，已經(jīng)通過(guò)消防、環(huán)保驗(yàn)收，并已經(jīng)通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局GMP認(rèn)證。新生產(chǎn)基地可進(jìn)行多種生物原料的生產(chǎn)和多種劑型的制造，如凍干制劑，噴霧劑，凝膠劑，滴眼劑，膜劑和小容量注射劑等，總產(chǎn)量可達(dá)年產(chǎn)800萬(wàn)支外用重組成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及相關(guān)系列產(chǎn)品。 另外，暨南大學(xué)作為百年名校，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有雄厚的研發(fā)實(shí)力，承載著包括上述基因工程藥物國(guó)家工程研究中心以及廣東省生物制藥重點(diǎn)試驗(yàn)室、教育部基因組藥物工程中心等高水平研發(fā)平臺(tái)，擁有華僑醫(yī)院等5家三甲附屬醫(yī)院。溫州醫(yī)學(xué)院通過(guò)近10年的銳意進(jìn)取，在生物制藥領(lǐng)域同樣具備了較為雄厚的研發(fā)實(shí)力，目前，已建立了一個(gè)符合GLP要求的藥物開(kāi)發(fā)研究室和符合GMP要求的藥物中試研究基地，總面積超過(guò)了3000平方米，設(shè)備總投資超過(guò)2000萬(wàn)元，同時(shí)建有浙江省生物技術(shù)制藥工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家新藥開(kāi)發(fā)工程研究中心制劑工程研究基地、浙江省遺傳學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等科研平臺(tái)，擁有1個(gè)SPF級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心和7家附屬三甲醫(yī)院，建立了2個(gè)國(guó)家GCP臨床研究基地。2. 人才團(tuán)隊(duì)等軟件條件項(xiàng)目承擔(dān)單位和參與單位擁有強(qiáng)大的專業(yè)技術(shù)和管理隊(duì)伍，目前已經(jīng)形成了一支學(xué)術(shù)水平高、戰(zhàn)斗力強(qiáng)的人才隊(duì)伍，中青年研究人員占比大，科研人才層次合理、學(xué)歷層次高，包括基因工程技術(shù)、藥學(xué)、藥理學(xué)、中試工藝、生產(chǎn)放大以及企業(yè)管理、市場(chǎng)營(yíng)銷等方面的大人才團(tuán)隊(duì)。核心研究團(tuán)隊(duì)目前有高級(jí)職稱37人:其中特聘院士2人；教育部“長(zhǎng)江學(xué)者”1人；“新世紀(jì)百千萬(wàn)人才工程”國(guó)家級(jí)人選2人；“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃”獲得者3人；博導(dǎo)16人；碩士導(dǎo)師21人。所有學(xué)術(shù)帶頭人及骨干均具有博士學(xué)位，絕大部分擁有在國(guó)外著名學(xué)府留學(xué)及從事博士后的經(jīng)歷。本課題的主要技術(shù)負(fù)責(zé)人李校堃教授等人圍繞生長(zhǎng)因子系列藥物開(kāi)展了大量富有成效的工作，獲得了數(shù)十個(gè)包括國(guó)家“863”、“973”和國(guó)家自然基金等科研課題，在國(guó)內(nèi)外發(fā)表學(xué)術(shù)論文200余篇，其中SCI收錄79篇（包括《LANCET》、《PNAS》、《JCMM》等知名雜志），申請(qǐng)發(fā)明專利39項(xiàng)，獲授權(quán)9項(xiàng)，科研團(tuán)隊(duì)過(guò)去十年間共獲得了3個(gè)國(guó)家一類新藥新藥證書(shū)（rbbFGF衛(wèi)藥證字S01號(hào)）、rhbFGF國(guó)藥準(zhǔn)字S200100rhaFGF國(guó)藥證字S20060078)和1個(gè)三類醫(yī)療器械（(rFGF生物海綿國(guó)食藥械（準(zhǔn)）字2004第3640131號(hào))并均成功實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，創(chuàng)造了可觀的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，同時(shí)以上述研究為基礎(chǔ)，積極開(kāi)展產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的發(fā)展模式，孵化了3個(gè)國(guó)家發(fā)改委產(chǎn)業(yè)示范工程基地，建立了兩個(gè)教育部工程中心和1個(gè)國(guó)家工程研究中心。相關(guān)研究成果先后獲得了國(guó)家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)、國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技一等獎(jiǎng)、中國(guó)藥學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)、教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等11項(xiàng)省部級(jí)以上科研獎(jiǎng)項(xiàng)。 3. 項(xiàng)目骨干及分工姓名年齡職稱分工所在單位李校堃46教授技術(shù)總監(jiān)溫州醫(yī)學(xué)院黃亞?wèn)|39副研究員藥理藥效等臨床前研究暨南大學(xué)付廷靈45高級(jí)工程師生產(chǎn)及GMP車間管理南海朗肽制藥有限公司黃啟斌37中級(jí)工程師臨床試驗(yàn)、報(bào)批南海朗肽制藥有限公司劉罕奇38中級(jí)工程師成員，中試、生產(chǎn)南海朗肽制藥有限公司曲紅艷38中級(jí)工程師成員，質(zhì)量控制南海朗肽制藥有限公司李帝興30助理工程師成員，中試、生產(chǎn)南海朗肽制藥有限公司張?jiān)?8助理工程師成員，中試、生產(chǎn)南海朗肽制藥有限公司項(xiàng)目總負(fù)責(zé)人：李校堃：男，46歲，醫(yī)學(xué)博士，“長(zhǎng)江學(xué)者”特聘教授，國(guó)家百千萬(wàn)人才、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、省有突出貢獻(xiàn)中青年專家，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼，廣東暨大基因藥物工程研究中心有限公司首席科學(xué)家。1. 學(xué)習(xí)經(jīng)歷 白求恩醫(yī)科大學(xué) 學(xué)士 白求恩醫(yī)科大學(xué) 碩士 中山醫(yī)科大學(xué) 博士 工作經(jīng)歷 暨南大學(xué)生物工程研究所 助研、副研究員 暨南大學(xué)教育部基因組藥物工程研究中心 主任、研究員 美國(guó)路易斯維爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院 高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者 美國(guó)洛克菲勒大學(xué) 高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者 基因工程藥物國(guó)家工程研究中心 副主任/首席科學(xué)家 溫州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 院長(zhǎng) 現(xiàn)在 浙江省生物技術(shù)制藥工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 主任 主要學(xué)術(shù)任職中國(guó)生物工程學(xué)會(huì) 常務(wù)理事中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì) 副會(huì)長(zhǎng)吉林大學(xué) 兼職博士生導(dǎo)師ICOC國(guó)際會(huì)議組委會(huì) 理 事Cardiovascular Pathology 審稿專家Appl Microbiol Biotechnol 審稿專家2. 獎(jiǎng)勵(lì)情況近5年獲得省部級(jí)以上的科技獎(jiǎng)勵(lì)有：（1）2009年，國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（排名第一）；（2）2008年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（排名第一）；（3）2007年，中國(guó)藥學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)（排名第一）；（4）2007年，廣東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（排名第一）；（5）2003年，國(guó)家科技技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（排名第三）（6）2003年，教育部科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)（排名第一）；近5年獲得省部級(jí)以上的人才獎(jiǎng)勵(lì)有：（1）2009年，當(dāng)選“長(zhǎng)江學(xué)者”特聘教授（2）2008年，獲衛(wèi)生部“吳階平醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)保羅楊森藥學(xué)研究獎(jiǎng)”二等獎(jiǎng)（3）2005年，入選教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃”（4）2006年, 省有突出貢獻(xiàn)的中青年專家（5）2006年, 人事部“新世紀(jì)百千萬(wàn)人才工程”國(guó)家級(jí)人選（6）2007年, 獲準(zhǔn)享受國(guó)務(wù)院特殊津貼3. 專利情況（1） 李校堃、洪岸、付小兵、林劍，授權(quán)專利號(hào)：（2） 李校堃、許華、王艷萍、鄭青、楊曉明，授權(quán)專利號(hào)：（3） 李校堃、劉澤寰、吳曉萍、付小兵、馮成利，授權(quán)專利號(hào)：（4） 洪岸、謝邱玲、林劍、李校堃、陳小佳，授權(quán)專利號(hào)：（5） 李校堃，黃志鋒，肖健，倪春燕，張翼，授權(quán)專利號(hào)：（6） 李校堃，王會(huì)巖，肖業(yè)臣，田海山，趙宏鑫，楊萍，授權(quán)專利號(hào)：4. 主要承擔(dān)科研項(xiàng)目（1）20022004，國(guó)家十五863項(xiàng)目（B17A），負(fù)責(zé)人 （已完成）（2）20022005，國(guó)家十五生物醫(yī)藥重大專項(xiàng)（2001AA215131），負(fù)責(zé)人 （已完成）（3）20032005，國(guó)家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目（2004AA2Z3C60），第二負(fù)責(zé)人 （已完成）（4）20062008，Juvenile Diabetes Research Foundation International（52006382），CoPI (Completed)（5）20072008，國(guó)家自然基金項(xiàng)目（30672495），負(fù)責(zé)人 （已完成）（6）2006200