【文章內容簡介】 的生產批件。. 重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）美容化妝品的主要技術經濟指標. 使重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）在美容化妝品中活性損失率小于20%，活性穩(wěn)定性問24個月。. 開發(fā)出10~20個重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）美容化妝品。6. 項目發(fā)展進度. 2009年10月至2010年10月，實現外用重組人堿性成纖維細胞生長因子產業(yè)化。. 2009年7月至2011年7月，完成重組人堿性成纖維細胞生長因子凝膠劑的臨床試驗。. 2011年8月至2012年12月，獲得重組人堿性成纖維細胞生長因子凝膠劑的生產批件。. 2009年10月至2011年12月，完成重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液臨床前研究。. 2011年12月至2011年12月，獲得重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液臨床批件。三、 項目技術路線1. 技術總路線從人血細胞提取mRNA 反轉錄PCRbFGF基因 分子克隆技術構建基因工程菌株 發(fā)酵生產 分離純化rhbFGF原料 保護劑 rhbFGF外用凝膠、外用溶液、滴眼液 真空凍干rhbFGF凍干制劑成品2. 關鍵技術及創(chuàng)新點分析. 重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）產業(yè)化重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）產業(yè)化需要解決的首要問題是原料來源，本項目通過優(yōu)化發(fā)酵工藝和純化工藝，使得目的蛋白重組人堿性成纖維細胞生長因子的表達量大大提高至100mg/L，已經達到國內外領先水平，保證了產業(yè)化及后續(xù)制劑開發(fā)的原料來源問題；其次，通過優(yōu)化凍干工藝，使得重組人堿性成纖維細胞生長因子凍干制劑的水分在3%以下，既保證了重組人堿性成纖維細胞生長因子的活性穩(wěn)定性，又保證了凍干粉的外觀形狀。解決上述兩個問題之后，為重組人堿性成纖維細胞生長因子及其系列制劑的研究開發(fā)及產業(yè)化奠定了結實基礎，建立解決蛋白類藥物普遍存在的“瓶頸”技術平臺。. 重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）外用凝膠的關鍵技術和創(chuàng)新點分析目前國內外rhbFGF只有凍干制劑上市，rhbFGF凝膠劑完成后將為臨床提供基于濕性愈合理論的新藥，與凍干制劑比，臨床使用頻率由每日使用、每日兩次該成隔日使用、每日一次，而且減少換藥粘連、提高療效。同時，在rhbFGF凝膠劑基礎上，將rhbFGF包裹于脂質體中并制備成凝膠劑，充分利用了脂質體與細胞的親合、緩釋作用和水凝膠的屏障及易清洗性，顯著地提高了藥物穩(wěn)定性、生物相容性和療效。rhbFGF凝膠劑處方中的卡波姆和透明質酸的合理配比使其兼具緩釋和保濕功能；凝膠劑加入可與bFGF特異結合的肝素，以增強bFGF與受體的結合能力，并增強對酸、堿、熱等因素的抗性，加入肝素后，生物學活性提高至少2倍，提高了產品的質量標準；脂質體主要由天然磷脂和膽固醇組成，進入體內后可被生物降解，不會積累在體內，且免疫原性小。重組人bFGF包埋在脂質體內，從脂質體中緩慢釋放，使藥效持續(xù)較長時間。通過細胞內吞和融合作用，脂質體可直接將藥物送入細胞內，避免使用高濃度游離藥物；凝膠劑作為脂質體局部給藥的載體，可在脂質體周圍形成一道屏障控制脂質體中藥物釋放的速率，避免藥物的突釋效應，同時凝膠劑手感細膩，易清洗。. 重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）外用溶液的關鍵技術和創(chuàng)新點分析由于凍干制劑的劑型特點，采用了凍干粉與溶媒分開的包裝形式，使用時需將溶媒加至凍干粉中以溶解，并倒回溶媒瓶方能使用，操作過程麻煩，且由于操作過程中不能保證無菌環(huán)境，增加了被污染的可能，不適用于一些嚴格要求無菌的創(chuàng)面。外用溶液是在加入可與FGF特異結合的肝素，以增強FGF與受體的結合能力，并增強對酸、堿、熱等因素的抗性，同時，加入生物活性保護劑海藻糖，從而實現FGF的液體保存狀態(tài)，減少了復溶過程可能的污染，成本更低，使用更安全。 另外， 通過此項研究，篩選出一批既能保護蛋白質活性又便于使用的輔料組合，建立了若干混合成分中特異蛋白質活性的檢測方法。. 重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）滴眼液的關鍵技術和創(chuàng)新點分析眼表疾病是我國最主要和最常見的致盲眼病之一，該病病因復雜，治療棘手，常因診治延誤導致愈合延遲或者不愈合，甚至致盲。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）作用于眼表病變部位，可激活調控與修復有關細胞的增殖、移行，促進細胞代謝、改善營養(yǎng)，主動促進修復，加速愈合。蛋白質類滴眼液的研制，關鍵是解決這類藥物的穩(wěn)定性問題，在一定溶液條件下，rhbFGF分子中Met、Cys、His、Trp及Tyr的某些基團與各種活潑氧具有很高的反應性易受到氧化，從而導致蛋白質的活性下降，容易發(fā)生水不溶性聚集而沉淀。本項目研究人員經過大量試驗，篩選出rhbFGF保護劑配方，該配方可以保證rhbFGF在水溶液狀態(tài)下穩(wěn)定保存18個月以上。另外，本項目在國內率先建立動物角膜上皮激光損傷模型并建立定量評價角膜上皮恢復指標：角膜上皮損傷修復，難于進行定量評價，因此很難科學評價一個藥物對角膜上皮細胞的修復程度。通常的定量評價指標僅限于用熒光素鈉染色，檢測角膜損傷斑面積的大小。鑒于角膜損傷修復后透光率的大小間接反應角膜的修復情況，損傷修復后角膜上皮細胞數量反應角膜細胞的再生水平，本項目藥效學評價中建立了三個科學可行的定量評價指標：角膜透光率OD值，MTT方法檢測角膜上皮細胞數量，角膜損傷斑面積。四、 現有研發(fā)及生產條件1. 項目承擔單位基本條件南海朗肽制藥有限公司是由南海能興（控股）集團有限公司和暨南大學（醫(yī)藥生物技術研究開發(fā)中心）合作興建的有限責任公司。能興集團以房地產、商業(yè)、陶瓷等產業(yè)為主營業(yè)務，是年納稅超億元的中國500強企業(yè)，暨南大學是具有百年歷史的嶺南名校，在生物工程、企業(yè)管理等領域具有傳統優(yōu)勢。公司擁有近3000 m2的生產車間和附屬設施，可生產凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，公司于2004年10月取得國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品GMP認證證書，2005年被列為國家高新技術產業(yè)化示范基地，同年被廣東省列為“省十大重點工程高新技術產業(yè)工程項目”，rhbFGF凍干粉一類新藥還被列入2005年“國家重點新產品計劃”。截止至2009年6月30日，公司已生產外用重組人堿性成纖維細胞生長因子80萬支，生產工藝穩(wěn)定，成品一次檢驗合格率達100%，原液一次檢驗合格率為99%，據正在進行考察的穩(wěn)定性數據顯示產品穩(wěn)定性良好。在小規(guī)模生產取得經驗與成功的基礎上，以實現此項目的產業(yè)化并打入國際市場。此生產基地包括生產車間5000m2，質檢研發(fā)中心1000 m2，綜合樓6000m2，及庫房與公用輔助用房2200m2。目前，該生產基地已建設完成，已經通過消防、環(huán)保驗收，并已經通過國家食品藥品監(jiān)督管理局GMP認證。新生產基地可進行多種生物原料的生產和多種劑型的制造，如凍干制劑，噴霧劑，凝膠劑，滴眼劑，膜劑和小容量注射劑等，總產量可達年產800萬支外用重組成纖維細胞生長因子及相關系列產品。 另外，暨南大學作為百年名校，在生物醫(yī)藥領域具有雄厚的研發(fā)實力，承載著包括上述基因工程藥物國家工程研究中心以及廣東省生物制藥重點試驗室、教育部基因組藥物工程中心等高水平研發(fā)平臺，擁有華僑醫(yī)院等5家三甲附屬醫(yī)院。溫州醫(yī)學院通過近10年的銳意進取，在生物制藥領域同樣具備了較為雄厚的研發(fā)實力，目前，已建立了一個符合GLP要求的藥物開發(fā)研究室和符合GMP要求的藥物中試研究基地，總面積超過了3000平方米，設備總投資超過2000萬元，同時建有浙江省生物技術制藥工程重點實驗室、國家新藥開發(fā)工程研究中心制劑工程研究基地、浙江省遺傳學重點實驗室等科研平臺，擁有1個SPF級動物實驗中心和7家附屬三甲醫(yī)院，建立了2個國家GCP臨床研究基地。2. 人才團隊等軟件條件項目承擔單位和參與單位擁有強大的專業(yè)技術和管理隊伍，目前已經形成了一支學術水平高、戰(zhàn)斗力強的人才隊伍，中青年研究人員占比大，科研人才層次合理、學歷層次高，包括基因工程技術、藥學、藥理學、中試工藝、生產放大以及企業(yè)管理、市場營銷等方面的大人才團隊。核心研究團隊目前有高級職稱37人:其中特聘院士2人；教育部“長江學者”1人；“新世紀百千萬人才工程”國家級人選2人；“新世紀優(yōu)秀人才支持計劃”獲得者3人；博導16人；碩士導師21人。所有學術帶頭人及骨干均具有博士學位，絕大部分擁有在國外著名學府留學及從事博士后的經歷。本課題的主要技術負責人李校堃教授等人圍繞生長因子系列藥物開展了大量富有成效的工作，獲得了數十個包括國家“863”、“973”和國家自然基金等科研課題，在國內外發(fā)表學術論文200余篇，其中SCI收錄79篇（包括《LANCET》、《PNAS》、《JCMM》等知名雜志），申請發(fā)明專利39項，獲授權9項，科研團隊過去十年間共獲得了3個國家一類新藥新藥證書（rbbFGF衛(wèi)藥證字S01號）、rhbFGF國藥準字S200100rhaFGF國藥證字S20060078)和1個三類醫(yī)療器械（(rFGF生物海綿國食藥械（準）字2004第3640131號)并均成功實現了產業(yè)化，創(chuàng)造了可觀的經濟和社會效益，同時以上述研究為基礎，積極開展產學研相結合的發(fā)展模式，孵化了3個國家發(fā)改委產業(yè)示范工程基地，建立了兩個教育部工程中心和1個國家工程研究中心。相關研究成果先后獲得了國家技術發(fā)明二等獎、國家科技進步二等獎、中華醫(yī)學會科技一等獎、中國藥學會科學技術一等獎、教育部科技進步一等獎等11項省部級以上科研獎項。 3. 項目骨干及分工姓名年齡職稱分工所在單位李校堃46教授技術總監(jiān)溫州醫(yī)學院黃亞東39副研究員藥理藥效等臨床前研究暨南大學付廷靈45高級工程師生產及GMP車間管理南海朗肽制藥有限公司黃啟斌37中級工程師臨床試驗、報批南海朗肽制藥有限公司劉罕奇38中級工程師成員，中試、生產南海朗肽制藥有限公司曲紅艷38中級工程師成員，質量控制南海朗肽制藥有限公司李帝興30助理工程師成員，中試、生產南海朗肽制藥有限公司張元方28助理工程師成員，中試、生產南海朗肽制藥有限公司項目總負責人：李校堃：男，46歲，醫(yī)學博士，“長江學者”特聘教授，國家百千萬人才、教育部新世紀優(yōu)秀人才、省有突出貢獻中青年專家，享受國務院特殊津貼，廣東暨大基因藥物工程研究中心有限公司首席科學家。1. 學習經歷 白求恩醫(yī)科大學 學士 白求恩醫(yī)科大學 碩士 中山醫(yī)科大學 博士 工作經歷 暨南大學生物工程研究所 助研、副研究員 暨南大學教育部基因組藥物工程研究中心 主任、研究員 美國路易斯維爾大學醫(yī)學院 高級訪問學者 美國洛克菲勒大學 高級訪問學者 基因工程藥物國家工程研究中心 副主任/首席科學家 溫州醫(yī)學院藥學院 院長 現在 浙江省生物技術制藥工程重點實驗室 主任 主要學術任職中國生物工程學會 常務理事中國醫(yī)藥質量管理協會 副會長吉林大學 兼職博士生導師ICOC國際會議組委會 理 事Cardiovascular Pathology 審稿專家Appl Microbiol Biotechnol 審稿專家2. 獎勵情況近5年獲得省部級以上的科技獎勵有：（1）2009年，國家技術發(fā)明獎二等獎（排名第一）；（2）2008年，中華醫(yī)學會科技進步一等獎（排名第一）；（3）2007年，中國藥學會科學技術一等獎（排名第一）；（4）2007年，廣東省科技進步一等獎（排名第一）；（5）2003年，國家科技技術進步獎二等獎（排名第三）（6）2003年，教育部科學技術一等獎（排名第一）；近5年獲得省部級以上的人才獎勵有：（1）2009年，當選“長江學者”特聘教授（2）2008年，獲衛(wèi)生部“吳階平醫(yī)學獎保羅楊森藥學研究獎”二等獎（3）2005年，入選教育部“新世紀優(yōu)秀人才支持計劃”（4）2006年, 省有突出貢獻的中青年專家（5）2006年, 人事部“新世紀百千萬人才工程”國家級人選（6）2007年, 獲準享受國務院特殊津貼3. 專利情況（1） 李校堃、洪岸、付小兵、林劍，授權專利號：（2） 李校堃、許華、王艷萍、鄭青、楊曉明，授權專利號：（3） 李校堃、劉澤寰、吳曉萍、付小兵、馮成利，授權專利號：（4） 洪岸、謝邱玲、林劍、李校堃、陳小佳，授權專利號：（5） 李校堃，黃志鋒，肖健，倪春燕，張翼，授權專利號：（6） 李校堃，王會巖，肖業(yè)臣，田海山，趙宏鑫，楊萍，授權專利號：4. 主要承擔科研項目（1）20022004，國家十五863項目（B17A），負責人 （已完成）（2）20022005，國家十五生物醫(yī)藥重大專項（2001AA215131），負責人 （已完成）（3）20032005，國家自然基金重點項目（2004AA2Z3C60），第二負責人 （已完成）（4）20062008，Juvenile Diabetes Research Foundation International（52006382），CoPI (Completed)（5）20072008，國家自然基金項目（30672495），負責人 （已完成）（6）2006200