質(zhì)量管理體系那回事之三(編輯修改稿)
2025-05-09 08:44 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 行OOS調(diào)查程序；加速穩(wěn)定性首次超標(biāo)或不同于以往趨勢的超標(biāo)需要進(jìn)行調(diào)查，而已經(jīng)確認(rèn)的超標(biāo)趨勢則不需要再進(jìn)行調(diào)查。有些企業(yè)把含量均勻度和溶出度檢測規(guī)定直接按照第二、第三階段進(jìn)行檢測，而不是進(jìn)行OOS調(diào)查。這從藥典的原則來說是沒有問題的，但實際上還是有必要根據(jù)實際情況來確定，尤其是單制劑單位有明顯差別時，往往出來檢驗問題的可能性是很高的，此時走OOS調(diào)查或至少按照OOS調(diào)查程序進(jìn)行實驗室錯誤調(diào)查還是有必要的。還有一些情況，發(fā)生在檢驗時，雖然可以認(rèn)為是偏差，例如清潔驗證采用HPLC法時，除標(biāo)的化合物外，檢測到其他未知峰的情況，以及殘留溶劑檢測時檢測出未知峰的情況，采用OOS調(diào)查的方式比偏差調(diào)查更方便，更具有指導(dǎo)性?；蛘哌@種類似的情況你也可以直接規(guī)定到OOS調(diào)查的范圍內(nèi)。比如前幾年我們在檢測膠囊殼氯乙醇含量量發(fā)現(xiàn)在樣品在空白溶劑峰位置處有一個小尖（當(dāng)年還是不是中國藥典標(biāo)準(zhǔn)，采用的是填充柱條件），感覺像是有個溶劑峰存在，就進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)不是實驗室問題和檢驗問題后，與供應(yīng)商聯(lián)系（印象中好像是上海一家全國排名前幾名的膠囊殼生產(chǎn)商），對方不承認(rèn)使用了任何有機溶劑，我們后來又開發(fā)了毛細(xì)管GC的方法以便把該峰分離出來，再去送檢了GCMS，確認(rèn)了該溶劑為正丙醇，再給供應(yīng)商打電話時對方承認(rèn)使用了正丙醇作為消泡劑并給了我們他們的用量，同時對今后的批次進(jìn)行了相應(yīng)的控制。調(diào)查程序微生物限度/無菌調(diào)查可以認(rèn)為是簡化版的OOS調(diào)查程序，所以在這里不再單獨說了，只是要注意，如果沒有發(fā)現(xiàn)實驗室錯誤的情況下，微生物限度控制菌檢查和無菌檢查是不能進(jìn)行再檢驗/再取樣檢驗進(jìn)行調(diào)查的，換句話說，只能判定不符合規(guī)定（原因我這里就不說了，相信QA、QC和搞無菌生產(chǎn)都知道）。這就要求你在檢測同時進(jìn)行的超凈臺同步動態(tài)微生物限度檢測是非常必要的（標(biāo)準(zhǔn)1cfu/皿/次），這將證明你檢測結(jié)果的有效性。而外包材，尤其是印刷性包材，一般是按照缺陷項檢查的要求進(jìn)行的，所以相應(yīng)的程序與正常的OOS調(diào)查會有所不同，我們大多數(shù)情況下可以只是進(jìn)行實驗室錯誤調(diào)查和結(jié)果復(fù)核即可。在這里，我以通常的理化檢驗為例，來說明OOS調(diào)查的程序。1）實驗室錯誤調(diào)查當(dāng)你發(fā)現(xiàn)了實驗室錯誤，無論如何都要先停下來去匯報，但我覺得與FDA指南稍有不同的地方，就是你首先要DoubleCheck一下你的帶入計算所有的數(shù)據(jù)是否正確（有時你會發(fā)現(xiàn)有的人在套用之前的Excel計算表格，而又沒有刪除干凈之前的數(shù)據(jù)，也有數(shù)據(jù)輸入錯誤的時候，例如位數(shù)多了少了、輸串行了等等），如果是一個非驗證過的計算表格你還要看計算公式是否是正確的。換句話說，如果只是計算錯誤，你檢驗員是有責(zé)任首先進(jìn)行確認(rèn)的，然后再報OOS。在你的OOS調(diào)查和其他管理文件中應(yīng)有明確規(guī)定，在檢驗結(jié)果沒有確認(rèn)和通過之前，你所有樣品（包括供試品貯備溶液和供試品溶液）、溶劑都應(yīng)保留，以備OOS調(diào)查；你所用到的所有對照品、試劑、耗材等都應(yīng)有唯一編號，記錄在相應(yīng)的檢驗記錄中，并可追溯到相應(yīng)的最小包裝單位，這些東西可能正常時不會有太多關(guān)注，但有OOS或偏差調(diào)查時就要能夠追溯得到。我的建議是，你的無論是檢驗記錄也好、溶液配制記錄也好，在設(shè)計時都要考慮將所使用的儀器、對照品、試劑、溶液的編號和有效期位置預(yù)留出來，以備填寫；溶液配制方法要詳細(xì)，例如對照品溶液稱多少、配多少、取多少、稀釋至多少，溶出介質(zhì)配制7L時需要試劑各多少、14L時是多少、20L時是多少。盡可能消除檢驗員在此出現(xiàn)的計算錯誤造成的檢驗結(jié)果的異常，而且可能最大的成本節(jié)約。我記得剛?cè)ド霞覇挝粫rQC有個研究生，配制對照品溶液時居然使用1000ml量瓶，還要再稀釋，一次就要花掉對照品約克級！事實上她從數(shù)學(xué)上看沒有錯，但檢驗不僅僅是數(shù)學(xué)，還有很多其他學(xué)科和學(xué)問，這里就不再擴展了。我只是說如果你沒有文件規(guī)定具體的配制方法，只是按藥典的要求給出濃度，那么可能每個人的配制方法就可能會不同，產(chǎn)生錯誤的風(fēng)險就會比較大。在保留好所有證據(jù)后，你可以報告你的領(lǐng)導(dǎo)（至于是哪一層領(lǐng)導(dǎo)，你自己的文件去規(guī)定吧，但應(yīng)能夠在第一時間能夠傳達(dá)到你實驗室負(fù)責(zé)人），再去申請一份OOS調(diào)查表格，這個表格應(yīng)有一個唯一的編號，建議這個編號/表格由QA而不是QC給出，這樣就相當(dāng)于將發(fā)生OOS的信息傳遞給了QA，必要時還要將信息及時傳遞給相關(guān)的生產(chǎn)、物料、工程部門，確保其能夠及時作出必要的措施，避免一旦OOS為真而造成的損失擴大。OOS調(diào)查負(fù)責(zé)人（一般是你的直屬領(lǐng)導(dǎo)、主管或?qū)嶒炇邑?fù)責(zé)人）首先要詳細(xì)了解你檢驗的詳細(xì)操作細(xì)節(jié)，以從中發(fā)現(xiàn)其中可能存在的缺陷。比如我們有一個品種，其含量均勻度檢測方法是取一片研細(xì)，加精密量取的50ml甲醇，超聲使溶解，濾過……（根據(jù)檢驗方法實際上我就已經(jīng)想出其可能的問題所在）。在與她溝通時發(fā)現(xiàn)，她在檢驗中用于盛裝供試品母液的是三角瓶，而且有的瓶子在使用前并未干燥，而在超聲時瓶口只是用PE膜封口……這就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了問題所在，容器不足夠干燥對于定容的方法可能影響并不大，超聲時即使不封口對于定容的方法也影響不大；但對于定量加入溶劑的方法，由于溶劑的體積在計算時是固定的，如果你加入溶劑的瓶中本來還有一定水分，那么相當(dāng)于溶劑樣品被稀釋了，這種影響可能還不一定有多大，畢竟腦子再有問題瓶子里面的水量也不會超過ml級（但仍不能忽略，無論是哪種方法瓶子都應(yīng)該是干燥的），最大的問題出現(xiàn)在瓶子不是密封的，尤其是在超聲情況下，大家都知道在超聲過程中溶劑的溫度會升高，而且甲醇是低沸點的揮發(fā)性溶劑，你在超聲過程中甲醇一般會有揮發(fā)的情況，即使不說PE膜密封的密封度和穿透性，吸附在膜表面的溶劑也會造成溶劑量的降低，進(jìn)而使樣品濃度變高。這就發(fā)現(xiàn)的OOS可能的原因，進(jìn)一步通過試驗來驗證甲醇的揮發(fā)性
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