【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 酸等生物大分子作為藥物篩選的作用靶點(diǎn)進(jìn)行分子水平篩選，基因芯片和蛋白質(zhì)芯片將被廣泛應(yīng)用?！?細(xì)胞水平的藥物篩選模型：利用離體培養(yǎng)細(xì)胞株、轉(zhuǎn)基因細(xì)胞株進(jìn)行藥物作用的篩選或鑒定?！?動(dòng)物個(gè)體水平的藥物篩選模型：動(dòng)物試驗(yàn)本來就作為藥物使用于人體臨床前的鑒定模型，轉(zhuǎn)基因和基因剔除動(dòng)物模型的平臺(tái)建立，為藥物篩選和基因治療提供了實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。藥物篩選模型的多水平建立，國(guó)內(nèi)基本與國(guó)際同步，除用在篩選基因藥物外，同時(shí)可進(jìn)行天然藥物（中藥有效成分）的篩選。用現(xiàn)代新藥篩選技術(shù)，實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化是行之有效的，應(yīng)予以重視。（2）藥物中試轉(zhuǎn)化平臺(tái)藥物研發(fā)是涉及科學(xué)管理社會(huì)制度，國(guó)家醫(yī)藥衛(wèi)生水平等多方面的系統(tǒng)工程，需要多方面的密切配合方能提高效率。如何按照新藥申報(bào)的國(guó)家規(guī)定程序進(jìn)行研發(fā)與申報(bào)，是研究與管理的有機(jī)結(jié)合，對(duì)每一特定的新藥并無一種通用的固定程序，但均基于新藥的安全與有效，項(xiàng)目的收益與風(fēng)險(xiǎn)，投資與回報(bào)的平衡，一般過程如下圖：新藥開發(fā)的時(shí)間除實(shí)驗(yàn)室研究、中試和產(chǎn)業(yè)化建廠時(shí)間決定于操作者外，動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)，除試驗(yàn)時(shí)間外，還需經(jīng)過嚴(yán)格的法定程序和法定時(shí)間，因此區(qū)別于其它產(chǎn)品，所需時(shí)間周期較長(zhǎng)。特別需要注意的是加入WTO后，我國(guó)醫(yī)藥批準(zhǔn)程序和規(guī)定已向國(guó)際先進(jìn)體系看齊，越來越嚴(yán)格，今后臨床樣品必須由GMP車間制備，也就是說必須先有雞才能有蛋，投資量和風(fēng)險(xiǎn)都將增加。中試轉(zhuǎn)化中有兩個(gè)平臺(tái)，藥物中試平臺(tái)和動(dòng)物模型平臺(tái)。隨著基因克隆技術(shù)發(fā)展，儀器化、程序化系統(tǒng)建立，克隆表達(dá)也成為多數(shù)人掌握的技術(shù)，人類基因組的進(jìn)展給創(chuàng)新藥物開了源頭，實(shí)驗(yàn)室成果源源不斷，但從實(shí)驗(yàn)室成果直接轉(zhuǎn)入生產(chǎn)的時(shí)間長(zhǎng)、耗資大，失敗機(jī)率大，使企業(yè)醒悟，開始重視中試轉(zhuǎn)化，風(fēng)險(xiǎn)基金和企業(yè)開始參與中試開發(fā)，以搶占商機(jī)。藥物篩選 結(jié)構(gòu)改造 制備過程藥效檢測(cè) 安全評(píng)價(jià) 市場(chǎng)預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)復(fù)核 中試放大 工藝優(yōu)化批量制備 成本降低 臨床樣品中 試藥代動(dòng)力學(xué) 藥效學(xué) 藥理學(xué)毒理學(xué) 藥劑學(xué) 三致試驗(yàn)（部分）動(dòng)物臨床劑量與代謝 有效性 安全性用藥途徑 不良反應(yīng) 病例數(shù)量人用臨床論證與決策 選址建廠 GMP論證設(shè)備配置 人員培訓(xùn) 市場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)生產(chǎn)準(zhǔn)備論證與決策動(dòng)物臨床試驗(yàn)方案 上會(huì) 人用臨床批文 上會(huì)資料準(zhǔn)備 樣品送檢 上會(huì) 新藥證書 人用臨床總結(jié) III期人用臨床但基因工程藥物完善的中試開發(fā)系統(tǒng)投資大，運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用高，不是單一企業(yè)可能和愿意承擔(dān)的。從2001年開始藥證的申報(bào)更加嚴(yán)格，動(dòng)物臨床和人用臨床的樣品必須全部準(zhǔn)備好后，再由檢測(cè)單位抽檢進(jìn)行臨床，這樣需要正規(guī)的中試批量生產(chǎn)，再不可能在實(shí)驗(yàn)室做一點(diǎn)，送一點(diǎn)，必須要有中試車間，另外藥證批件數(shù)額控制，藥證的價(jià)格自然提高。中試平臺(tái)的建立顯得越來越重要。近年來在政府投資引導(dǎo)和企業(yè)參與，從國(guó)家、省、市均紛紛啟動(dòng)建立中試平臺(tái)。（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)平臺(tái)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)平臺(tái)近年來發(fā)展很快，由于一類生物醫(yī)藥的開發(fā)，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物需求量更高、更多，轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物模型1994年首先在美國(guó)JACKSON研究所建立“誘發(fā)突變小鼠資源（IMR）中心”，由于其發(fā)揮巨大作用，目前已變?yōu)椤捌脚_(tái)產(chǎn)業(yè)”，紛紛在各國(guó)建立。三、瞄準(zhǔn)前沿也要根據(jù)國(guó)情建立我國(guó)特色的產(chǎn)業(yè)群回顧國(guó)家“65”攻關(guān)后期和“863”開始的國(guó)家生物技術(shù)計(jì)劃，總是緊隨國(guó)際前沿，以醫(yī)藥為重，農(nóng)業(yè)和海洋后來有所跟上，技術(shù)上則偏重于基因工程，產(chǎn)生巨大經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益的水稻、小麥細(xì)胞工程育種，開始均沒有列入，或列為非重點(diǎn)，其經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)是值得總結(jié)的。即使如此重視醫(yī)藥開發(fā)，我國(guó)醫(yī)藥狀況并無改善，我國(guó)醫(yī)藥消費(fèi)水平與國(guó)際水平相比，差距很大，，每年以16%的幅度增長(zhǎng)。醫(yī)藥銷售總額約1400億元人民幣（醫(yī)藥七大類），每年以21%22%增長(zhǎng)，但進(jìn)口藥、合資藥和國(guó)產(chǎn)藥在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的占有率基本上是三分天下，1997年就已達(dá)到了29:34:37，城市用藥量占全國(guó)的2/3，而進(jìn)口藥主要用在城市，也就是說城市用藥一半是進(jìn)口的。因此，1994年我就在全國(guó)醫(yī)藥會(huì)議上呼吁，我國(guó)將成為原料藥的出口基地和成品藥的銷售市場(chǎng),在加入WTO以后其危機(jī)越來越突出。問題在兩頭，一是源頭研究不足，重基因工程不重病理、病源研究，創(chuàng)新藥物少，專利被國(guó)外復(fù)蓋；二是產(chǎn)業(yè)化規(guī)模小、水平低、成本高、品種少。因此需要廣開思路發(fā)展我國(guó)的醫(yī)藥及其他產(chǎn)業(yè)群體，這里提幾點(diǎn)供參考。 天然藥物的開發(fā)天然藥物是指從植物、動(dòng)物等天然物質(zhì)中提取活性成分，經(jīng)加工精制而成的藥物。與化學(xué)藥物相比，目前這類藥物只占臨床用藥的很小一部分。從現(xiàn)狀分析，我國(guó)傳統(tǒng)的中成藥還遠(yuǎn)沒有成為國(guó)際藥物的大品種。就是在我國(guó)，化學(xué)藥也處于絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。截止1996年底，我國(guó)批準(zhǔn)的1731個(gè)新藥(包括西藥、中藥、生物制品、體外診斷試劑和進(jìn)口藥品)中，西藥1071個(gè)，%；中藥546個(gè)，%。若從產(chǎn)量、產(chǎn)值、出口等經(jīng)濟(jì)指標(biāo)分析，中藥所占的比例還要小。天然藥物發(fā)展?jié)摿薮蟆?1世紀(jì)，醫(yī)學(xué)模式將從治療型向預(yù)防型轉(zhuǎn)變，天然藥物將成為人們防病治病優(yōu)先選擇的藥物。近年來世界各國(guó)已經(jīng)把天然藥物作為創(chuàng)制新藥的重要研究對(duì)象，國(guó)際上申請(qǐng)植物藥專利數(shù)迅猛上升，歐共體已對(duì)草藥立法和審批，美國(guó)FDA已接受草藥復(fù)方藥物進(jìn)行臨床研究。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)上，目前全球植物藥(包括各國(guó)傳統(tǒng)藥物)的年銷售額約150億美元，近年來還以平均10%左右的年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。其中歐洲約占一半，德國(guó)和法國(guó)植物藥消費(fèi)最高，共占?xì)W洲市場(chǎng)總額的72%，其中德國(guó)占50%。美國(guó)人過去對(duì)草藥冷落，近年來，思想觀念起了變化，認(rèn)識(shí)到草藥治病的價(jià)值。所以，美國(guó)已成為世界最重要的草藥市場(chǎng)之一。世界許多國(guó)家在新藥開發(fā)方面寄托于天然藥物。 此外，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，高大喬木、海洋生物、低等生物及鮮活動(dòng)物也日益受到重視，成為藥物研究的重點(diǎn)?？梢灶A(yù)見，21世紀(jì)天然藥物的種類和數(shù)量將會(huì)大幅度增加，市場(chǎng)份額明顯擴(kuò)大，直至與化學(xué)藥物平分秋色，形成生物藥、天然藥、化學(xué)藥三足鼎立之勢(shì)。 我國(guó)地域廣闊，有豐富的藥物植物資源，又有中藥這一寶貴財(cái)富，中藥現(xiàn)代化，開發(fā)天然藥物資源是我國(guó)的優(yōu)勢(shì)。實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化還需要多學(xué)科共同努力做更多的基礎(chǔ)工作，首先要加強(qiáng)植物生化研究工作，許多植物已能分離鑒定出100種左右的化學(xué)成分，一個(gè)由4~5味中藥組成的復(fù)方，所含成分更多，能否用建立人的基因庫的方法和組織在國(guó)內(nèi)建成植物化學(xué)庫，把這件事作為一個(gè)大“工程”去做，將分散不全的工作組織起來完成一個(gè)“本草綱目似的植物化學(xué)庫”；其二要加強(qiáng)藥理研究和臨床檢測(cè)系統(tǒng)及體系的建立；三要開展中藥作用理論的研究。我國(guó)是中草藥出口的大國(guó)在天然藥物和天然產(chǎn)物方面可以發(fā)展的條件是很好的,建立天然藥物成分?jǐn)?shù)據(jù)庫和實(shí)物庫，進(jìn)行天然有效成分的篩選，成為新藥篩選的一個(gè)重要