新藥申報資料中常見問題的分析(編輯修改稿)
2025-04-21 03:24 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 不做。例如：酊是一個治療牙痛的外用酊劑，鎮(zhèn)痛應是其主要藥效，申報單位做了三個鎮(zhèn)痛試驗，除常規(guī)的熱板、扭體外，僅增做了一項豚鼠齒齦電刺激鎮(zhèn)痛試驗，這對于評價受試藥物的藥效，尚顯不足，故要求其補做家兔牙髓刺激鎮(zhèn)痛試驗。而另一種外用制劑——牙痛酊，在鎮(zhèn)痛試驗設計中采用了大鼠齒髓電刺激，則可認為合格。 在指標選擇時，針對病因的指標往往較針對癥狀的指標更有說服力，例如：同樣治療癡呆的藥物，總甙（二類）所做指標為：對小鼠學習記憶的影響、對乙醇誘導小鼠記憶再現(xiàn)缺失的保護作用、對亞硝酸鈉引起的小鼠記憶鞏固障礙的影響、對氫化可的松致腎陽虛小鼠學習記憶功能的影響、對局灶性腦缺血－再灌注癡呆大鼠學習記憶障礙的影響、對神經(jīng)細胞凋亡作用的影響等，膠囊（三類）所做指標為：利用自然衰老大鼠模型、雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎致癡呆大鼠模型，除考察其對空間學習記憶功能的影響外，觀察了海馬CA1區(qū)錐體細胞層神經(jīng)元減少情況，神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT3）、神經(jīng)生長因子（NGF）及其受體TrkA表達情況；研究受試藥物對興奮性氨基酸注射致基底前腦膽堿能神經(jīng)元損毀大鼠的空間及被動回避學習記憶功能的影響；對D半乳糖注射所致小鼠腦老化模型的學習記憶能力的影響，并測定腦組織中過氧化脂質(zhì)含量；對大鼠急性局灶性腦血管損傷模型影響等。相對而言，后者在針對病因的指標上較前者更加深入。而另一種原擬治療癡呆的藥物——膠囊（三類）因主要選擇針對癥狀的指標，如學習記憶等，在上會評審時因其治療功效不被認可，只能將適應癥修訂為健忘癥。中醫(yī)證、西醫(yī)病都無合適的病理模型的問題：對于這些無合適病理模型的新藥藥效學試驗，只能采用相關的藥效指標來進行判斷，這在西藥的新藥篩選、研究、開發(fā)過程中也是常有的，如抗癲癇病藥，動物無癲癇病模型，但癲癇病往往伴有驚厥，故多數(shù)抗癲癇藥都是從抗驚厥藥中進行篩選出來的，有抗癲癇作用的藥物，均有抗驚厥作用，有抗驚厥作用的藥物，可能具有抗癲癇病的作用。防治性用藥和治療性用藥問題：一般藥效學研究中常用防治性給藥方式觀察藥效，而臨床大多為治療性給藥，因此對有些病種如單用防治性給藥方式觀察藥效，則很有可能要求做治療性給藥的藥效。如“顆?！保禾幏綖槔现嗅t(yī)經(jīng)驗方，功效為清熱解毒，涼血消痤。主要用于青春期痤瘡。藥效學進行了體外抗菌（包括厭氧菌，痤瘡丙酸桿菌等）、抗炎試驗、對雌激素的影響等，從試驗設計看基本合理，因為動物無痤瘡病，所以無法造成痤瘡模型。此外，還有一些治療痔瘡的新藥，同樣由于動物無痔瘡這一病癥，其藥效學試驗也無法造成痔瘡模型，所以也只能找一些相關的指標如抗炎、鎮(zhèn)痛、止血、抗菌（局部潰瘍模型）作用來進行試驗，也基本認可。藥效學試驗指標評價問題：行為活動，病理切片，微循環(huán)試驗血液流態(tài)等的觀察，往往缺乏量化、至少是半量化的分級評判標準。例：膠囊中的大鼠慢性萎縮性胃炎，其胃粘膜病理形態(tài)觀察僅有照片及文字性描述，缺乏量化分析。又如酊藥效試驗設計了一項對黑色素桿菌致豚鼠齒齦炎的治療作用，此模型基本合理，但僅以肉眼觀察齒齦炎的病變情況，病理檢查僅選4／8樣本，且缺乏量化可比性的療效指標。對照設置不合理不合理問題：例如：膠囊治療慢性盆腔炎，其藥效學試驗“對苯酚膠漿致大鼠子宮內(nèi)膜炎、附件炎的影響”是其關鍵指標，觀察了血液流變學、子宮卵巢臟器系數(shù)、輸卵管暢通率、子宮卵巢的病理檢查等，但申報資料未設空白對照（或假手術對照），故難于判斷模型是否成功，只能要求重做。試驗設計中動物選擇的問題存在主要藥效學試驗中未選擇兩種不同動物或兩種不同方法進行試驗的情況。例如：顆粒的功能為益氣固攝、養(yǎng)血止血，用于脾虛失攝，經(jīng)血非時而下。藥效學試驗主要進行了子宮平滑收縮和止血兩方面的試驗，大鼠離體子宮平滑肌收縮方面試驗。收縮子宮平滑肌是本品的主要藥效之一，但只進行一種動物離體子宮平滑肌試驗不能很好地說明問題，應再增加一種動物離體子宮平滑肌試驗和兩種不同動物在體子宮平滑肌試驗。 劑量設計中的問題：在預試驗中可經(jīng)等效劑量的計算選擇合適的劑量，由于動物與人之間對藥物的敏感性不完全一致，如試驗中在更小的劑量或更大的劑量時產(chǎn)生明顯藥效也是可以的，但必須在資料中說明，并要求臨床進行Ⅱ期臨床來選擇合適的劑量。對于一、二類新藥，基本上沒有臨床用藥依據(jù)，臨床用藥劑量應根據(jù)藥效學試驗劑量來推斷，有些資料根據(jù)文獻報道來確定臨床使用劑量，不可取，應以受試物的試驗結(jié)果來確定。例：有效部位提取物，其擬臨床人用量為600mg/日，按人70kg體重計算。但按藥效學試驗大鼠試驗劑量來看，其明顯有效劑量為300mg/kg，按體表面積折算，擬臨床人用量應在56mg/kg左右，所以其臨床劑量的設計是極不合理的。1實驗方法描述不詳?shù)膯栴}：這種情況給評價試驗方法的可靠性和科學性造成困難。如：用腺嘌呤拌食喂飼大鼠制備慢性腎衰模型，沒有說明如何保證每只大鼠食入量的一致，沒有給出實驗各組動物發(fā)病率及病情是否一致的檢測結(jié)果，有的沒有詳細的說明測定方法，有的給藥方法、途徑?jīng)]有表述等等。 （二）、藥理學資料 1116號目前對急毒試驗的看法 （1）LD50測定存在明顯的不足：動物消耗量大，獲得的信息有限，測得的LD50值并不精確； （2）從新藥安全性評價角度來講，需要的不是精確的LD50值，而是更多的毒理學信息。目前ICH（人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議）三方已主張不采用LD50測定的方法；國際上急毒性試驗的主要要求原則上：用盡可能少的動物獲得盡可能多的急性毒性信息。內(nèi)容上：只需提供近似致死量（最大耐受量）和詳細觀察記錄中毒記錄；方法上：最大耐受量試驗，固定劑量法、近似致死量法；長期毒性試驗是保證臨床用藥安全的關鍵▲ 長期毒性試驗是判斷一個候選藥物是否有進一步開發(fā)的價值、通過權(quán)衡利弊能否過渡到臨床的重要依據(jù)之一?！?長期毒
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