【文章內(nèi)容簡介】 的加工與提呈 ： 來源于細(xì)胞外的抗原稱為 外源性抗原 。如吞噬的細(xì)胞或細(xì)菌 。 外源性的蛋白質(zhì)抗原被抗原提呈細(xì)胞（ APC) 內(nèi)吞至細(xì)胞質(zhì)中的腔室結(jié)構(gòu) (內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體 )， 酸性環(huán)境中被蛋白酶水解為抗原蛋白多肽片段 (1214個氨基酸 )， 其中小部分與 MHC II 類分子結(jié)合成多肽具有免疫原性 . ? T細(xì)胞激活機制 …… 雙信號學(xué)說 未致敏的 T細(xì)胞的激活需要雙重信號 ， T細(xì)胞借助 TCR識別由 MHC分子遞交的抗原肽后 ， 通過 TCR－ CD3復(fù)合體傳遞抗原特異性識別信號 （ 第一信號 ） ；以 CD28為主的 T細(xì)胞表面輔助分子 ， 識別相應(yīng)配體 ，傳遞非特異性協(xié)同刺激信號 (第二信號 )。 (1)． CD4 T 細(xì)胞的效應(yīng)功能： 大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表達(dá) MHC I 類分子， CD4+T細(xì)胞不能直接辨認(rèn)這些腫瘤細(xì)胞，而是依賴抗原提呈細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞提呈相關(guān)的腫瘤抗原，特異性激活 Th細(xì)胞 , 分泌淋巴因子，激活 CTL、巨噬細(xì)胞、 NK細(xì)胞、 B細(xì)胞，產(chǎn)生其它淋巴因子，如淋巴毒素或腫瘤壞死因子。 TNF可直接溶解腫瘤細(xì)胞。 CD4 T主要通過以下幾方面發(fā)揮效應(yīng)： ? 釋放多種細(xì)胞因子 增強效應(yīng)細(xì)胞殺傷能力， 如IL2等，激活 CD8T細(xì)胞、 NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，； ? 釋放 IFNr、 TNF等作用于腫瘤細(xì)胞促進(jìn)MHC I類分子表達(dá)， 提高靶細(xì)胞對 CTL的敏感性 ； TNF還有直接破壞腫瘤細(xì)胞的功能； ? 促進(jìn) B細(xì)胞增殖、分化產(chǎn)生抗體， 通過體液免疫途徑殺傷腫瘤細(xì)胞。 ? 少數(shù) CD4T細(xì)胞可識別某些腫瘤細(xì)胞 MHC II類分子遞呈的抗原肽 直接殺傷腫瘤細(xì)胞 。 (2)． CD8 CTL ? 與 Th細(xì)胞不同， CTL細(xì)胞能直接識別腫瘤細(xì)胞，通過破壞靶細(xì)胞膜和核殺傷腫瘤細(xì)胞，故在殺傷腫瘤細(xì)胞過程中，兩類細(xì)胞相互配合，共同協(xié)作。 CTL 對腫瘤細(xì)胞行使效應(yīng)功能顯示高度的特異性： CTL被激活并分化為成熟的效應(yīng)細(xì)胞后，識別由特定 I 類 分子遞呈的抗原肽并殺傷相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞。 CTL完成了對一個腫瘤細(xì)胞的殺傷后，可立即特異性地作用于下一個靶目標(biāo) (在殺傷靶細(xì)胞過程中自身不受損傷）。 CTL殺傷腫瘤細(xì)胞的機制： ?分泌型殺傷 顆粒胞吐釋放效應(yīng)分子如穿孔素、粒酶、釋放淋巴毒素、 TNF等。 ?非分泌型殺傷 （誘導(dǎo)凋亡） 通過 CTL表面 FasL 分子結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面 Fas 分子，啟動腫瘤細(xì)胞的死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑加以殺傷。 ? 穿孔素途徑 ： 穿孔素是 CTL激活后在胞質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生的一種糖蛋白 ， 存在于 CTL內(nèi)的顆粒中 ，向靶細(xì)胞的部位移動 ， 通過顆粒胞吐釋放穿孔素和顆粒酶 ， 與靶細(xì)胞膜融合 ， 細(xì)胞膜上形成大量孔道 ， 在滲透壓作用下水分大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) ， 造成靶細(xì)胞膜的損傷和溶解 。 ? Fas/FasL介導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑 ： Fas 抗原是細(xì)胞膜表面的一種粘蛋白 ， 在多種正常細(xì)胞表達(dá) ， 成熟的 T細(xì)胞表面低表達(dá) 。 在多種腫瘤細(xì)胞常表達(dá) ， 與 Fas抗體或 Fas配體結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞凋亡 。 Fas配體 (fasL)為一種膜蛋白 ， 在激活的 T細(xì)胞表面表達(dá) 。CTL殺傷過程必須先有 TCR識別靶細(xì)胞并與之接觸 。 CTL活化后大量表達(dá) FasL, FasL與靶細(xì)胞上的 Fas抗原結(jié)合后 ， 通過 Fas分子膜內(nèi)段死亡結(jié)構(gòu)域 ， 激活 caspase8(半胱天冬氨酸蛋白酶 ） 再激活一系列 caspase， 引起死亡信號的逐級傳導(dǎo) ， 最終激活內(nèi)原性 DNA內(nèi)切酶 ， 使核小體斷裂 ， 細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷 ， 細(xì)胞死亡 。 CTL釋放的顆粒酶也通過穿孔素構(gòu)筑的膜上小孔進(jìn)入細(xì)胞 ， 激活 caspase10， 引發(fā) caspase級聯(lián)反應(yīng) ， 使靶細(xì)胞死亡 。 2 NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 (1)． NK細(xì)胞 ： 在抗腫瘤的天然免疫和特異性免疫中發(fā)揮效應(yīng)作用，是淋巴細(xì)胞分化譜系中的一個特殊亞群，它不表達(dá) TCR、 BCR和 CD3抗原。人類的 NK細(xì)胞表達(dá) CD16和 CD56抗原。 能夠殺傷各種腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，也可裂解同種異體細(xì)胞。 作為效應(yīng)細(xì)胞不需要預(yù)先致敏。 NK細(xì)胞的識別和殺傷主要通過膜表面兩種受體，即 激活性受體 和 抑制性受體 （ KIR和CD94/NKG2A） 之間的作用和平衡。 新近研究表明， NK的激活和靶細(xì)胞表達(dá)MHC I類分子密切相關(guān)，因為 I 類分子是 KIR的配體，兩者相互作用產(chǎn)生的抑制性信號可抑制 NK細(xì)胞激活。 由于腫瘤細(xì)胞 MHC I類分子表達(dá)低下或異常，缺乏抑制信號，導(dǎo)致 NK細(xì)胞激活，發(fā)揮殺傷效應(yīng)。 細(xì)胞因子如 IFNγ、 TNF和 IL2等可有效地 促進(jìn) NK細(xì)胞低親和力 Fc受體（ FcγRIII） 的表達(dá)，增強其 ADCC作用。 在高濃度 IL2作用下， NK細(xì)胞可轉(zhuǎn)化成為LAK細(xì)胞 ，大大增強其非特異性抗腫瘤作用，用于被動免疫治療。 NK細(xì)胞具有廣譜的抗腫瘤作用，不顯示殺腫瘤特異性和 MHC約束性， 在機體 T、 B細(xì)胞功能低下時， NK細(xì)胞的作用尤為重要。 NK細(xì)胞激活后可發(fā)生顆粒胞吐并表達(dá) FasL分子，因而可以發(fā)揮類似 CTL的效應(yīng)機制殺傷腫瘤細(xì)胞，并通過 ADCC釋放可溶性介質(zhì)和某些細(xì)胞因子發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。 (2)． 巨噬細(xì)胞 ： 巨噬細(xì)胞也是參與殺傷腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞 。 實驗動物和臨床病理活檢發(fā)現(xiàn) ， 腫瘤灶中浸潤巨噬細(xì)胞數(shù)量與腫瘤轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)；在荷瘤動物模型中 ， 應(yīng)用卡介苗或短小棒狀桿菌等激活 巨噬細(xì)胞 ， 則腫瘤生長受到抑制 。 巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤機制可能為： （ 1） 通過其表達(dá) Fcγ 受體 （ 高親和力的 Fcγ RI和 Fcγ RIII） 發(fā)揮 ADCC作用； （ 2） 分泌某些細(xì)胞因子 （ TNF） 直接殺傷作用； （ 3） 吞噬腫瘤細(xì)胞 ， 通過胞內(nèi)產(chǎn)生氧自由基和溶酶體中多種酶釋放 ， 溶解腫瘤細(xì)胞 。 （ 4） 激活的巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子 （ 如 IL1） ，刺激 T細(xì)胞增殖分化 ， 增強 NK細(xì)胞活性 ， 殺傷腫瘤細(xì)胞 。 (二 ) 體液免疫效應(yīng)機制 1. CDC和 ADCC ? 補體依賴的細(xì)胞毒作用 （ plement dependent cytotoxicity CDC） ? 抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用( antibody dependent cellmediated cytotoxicity ADCC) 抗腫瘤免疫中參與 CDC的抗體主要為IgM和某些 IgG 亞類 (IgG1和 IgG3)。 抗體特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原后 ， 抗體變構(gòu)并暴露補體結(jié)合部位 ， 活化補體級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解 。 不同的腫瘤細(xì)胞對 CDC敏感性不同 ， 白血病細(xì)胞較敏感 ， 而大多數(shù)實體瘤如黑色素瘤 、 肉瘤等均不敏感； CDC主要殺傷分散狀態(tài)的懸浮腫瘤細(xì)胞或少量經(jīng)體液轉(zhuǎn)移的實體瘤細(xì)胞 ， 對防止腫瘤轉(zhuǎn)移起一定作用 。 ADCC殺傷腫瘤的抗體主要為 IgG， 抗體的 Fab段特異結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原 ，而 Fc段 與巨噬細(xì)胞 、 NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等 Fc受體結(jié)合 ， 刺激這些細(xì)胞釋放多種效應(yīng)分子 （ 如 TNF等 ） 殺傷腫瘤細(xì)胞 。 在實驗中發(fā)現(xiàn) ， ADCC對腫瘤細(xì)胞的殺傷僅需較少的抗體分子 ， 其效應(yīng)強于CDC。 制備這類抗體進(jìn)行被動免疫可阻止腫瘤的生長 ， 因此 ADCC在抗腫瘤中起重要作用 。 2 抗體的其他效應(yīng)功能 (1)． 調(diào)理作用 ： 體內(nèi)吞噬細(xì)胞可通過表面 Fc受體增強吞噬結(jié)合了抗體的腫瘤細(xì)胞 ， 具有這種調(diào)理作用的抗體主要為 IgG。 腫瘤細(xì)胞進(jìn)入吞噬細(xì)胞胞質(zhì)吞噬體內(nèi) ，在溶酶體酶作用下被溶解和破壞 。 血清中被激活的補體成分 C2b和 C5a通過和吞噬細(xì)胞表面 CR1的結(jié)合 ， 也可提高吞噬細(xì)胞的活性 ， 增強對腫瘤細(xì)胞的作用 。 (2)． 抗體抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用 ： 某些腫瘤抗原是與腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化 、 增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的蛋白質(zhì) ， 抗體與腫瘤抗原結(jié)合后 ， 發(fā)揮阻遏作用 。 某些腫瘤細(xì)胞中 HER2/neu基因激活異常表達(dá) P185， 應(yīng)用抗 P185抗體與膜表面 P185結(jié)合 ， 可阻斷其生物學(xué)活性 ， 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖 。 抗體 可封閉某些腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 ， 抑制腫瘤生長 。 抗體與腫瘤細(xì)胞膜抗原結(jié)合后 ， 干擾腫瘤細(xì)胞粘附特性 ， 阻止其克隆形成和與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附 ， 這對于防止腫瘤轉(zhuǎn)移具有重要意義 。 四 腫瘤的免疫監(jiān)視及免疫逃逸 (一 ) 機體的免疫監(jiān)視功能 。 1909年 Ehrlich最先提出 ， 認(rèn)為機體內(nèi)經(jīng)常會出現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞 ,可被免疫系統(tǒng)所識別 ， 作為異物而加以清除 。 ? 50年后 ， Thomas通過對機體細(xì)胞免疫的進(jìn)化機制的研究 ， 提出了腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá)低下或機體細(xì)胞免疫功能受損是發(fā)生腫瘤的重要因素 。 ? 隨后 ， Bur豐富了這一觀點，創(chuàng)立了 免疫監(jiān)視理論 (immune serveillence theory) 認(rèn)為機體的免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮監(jiān)視作用，識別并消滅任何表達(dá)新抗原的“異己”成份或突變細(xì)胞，以保持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)機體免疫監(jiān)視功能低下