【文章內容簡介】 應,而且還通過分泌TGFβ和IL10細胞因子、招 募Treg和MDSC的方式增強腫瘤微環(huán)境中的免疫抑 制效應。 細胞因子 本文上述提到的免疫逃逸機制基本都有提到細胞因子的參與,所以細胞因子無疑是確保腫瘤 微環(huán)境免疫抑制特征的重要調節(jié)者?？傮w來講, 腫瘤微環(huán)境中的細胞因子的作用可以直接促進腫 瘤細胞的生長或抑制腫瘤細胞的凋亡,也可以間 接地通過影響血管生成和招募免疫細胞等方式維 持有利于腫瘤生長的免疫抑制微環(huán)境。細胞因子 ILILIL10和TGFβ在很多癌癥類型中都能 發(fā)揮促免疫逃逸的功能, 腫瘤微環(huán)境基質腫瘤微環(huán)境中其他組分也具有抑制免疫系統(tǒng) 的功能。基質成纖維細胞分泌因子可以促進T細胞 反應向Th2類型的極化。黑素瘤中的基質成纖維細 胞抑制殺傷細胞的細胞毒性效應。還 有報道稱,腫瘤微環(huán)境中血小板將自身的MHCI分子轉移給腫瘤細胞以幫助其逃避殺傷細胞的殺2 Tregs 在腫瘤免疫逃逸中的作用主要來源于胸腺, 是一類t細胞亞群。 在維持機體免疫自穩(wěn)、調控免疫應答方面起重要作用, 具有免疫無能性和免疫抑制性兩大功能特征,對免疫反應具有抑制效應,在免疫病理、移植物免疫耐受以及阻止自身免疫反應和維持機體免疫平衡諸方面都有一定的作用。按作用方式的不同,Treg 細胞可通過分泌細胞因子抑制和細胞接觸抑制兩種方式調節(jié)腫瘤免疫, 使腫瘤細胞逃避機體免疫系統(tǒng)偵測、殺傷發(fā)揮免疫抑制的作用,從而促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展。一方面,Treg 細胞通過分泌多種細胞因子,TGFB、IL10等,抑制抗原特異性的CD4+ CD25 T 細胞、細胞毒性 CD8+T 細胞和自然殺傷T細胞的功能，其中,TGFβ有全面抑制機體免疫系統(tǒng)的功能。大量實驗數(shù)據(jù)證實 TGFβ是腫瘤免疫逃逸的最主要調控者,不僅多方面抑制機體的免疫系統(tǒng),而且保護腫瘤細胞逃避免疫細胞偵查。ILl0也是Treg細胞分泌的具有免疫抑制作用的細胞因子。Treg 細胞還可以分泌顆粒酶,誘導靶細胞壞死。另外, Treg 細胞通過細胞接觸抑制的方式發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。Treg 細胞通過 CD25 競爭性結合 IL2 后可促進自身增殖、分化,進一步增強對效應 T 細胞的免疫抑制。Treg 細胞還可以通過調節(jié)核因子 κB 受體活化因子及其配體受體信號的途徑對腫瘤的轉移起促進作用,并通過 T 細胞上的跨膜受體 CTLA4 介導的細胞接觸抑制發(fā)揮效應。Treg是APC為中介、 通過抑APC抗原提呈從而間接介導效應t細胞抑制作用的。研究者們發(fā)現(xiàn)Treg在與DC表面B7分子結合時還可以增IDO的表達從而抑制效應t細胞功能。這為腫瘤免疫逃逸機制的研究提出了新的觀點。MDSCs來源于骨髓祖細胞和未成熟髓細胞。正常情況下 ,該群細胞可以分化為DCs、巨噬細胞和(或)粒細胞。但在某些病理情況下 ,如腫瘤、炎癥、外傷及自身免疫疾病，均可以檢測到MDSCs體內的擴增。尤其腫瘤組織和腫瘤患者的外周血及腫瘤組織中MDSCs數(shù)量和比例均有大幅度的增加、貫穿腫瘤發(fā)生的整個過程，且與腫瘤的大小和惡性程度有一定的相關性。MDSCs參與腫瘤免疫逃逸的方式可概括為兩個方面，一方面 MDSCs可以表達多種促血管形成因子，如 VEGF、bFGF和MM P s，這些因子能夠直接促進腫瘤血管的形成。另一方面MDSCs可以通過表達高水平的ARGiNOS和ROS抑制T細胞介導的特異性抗腫瘤免疫及NK和巨噬細胞介導天然抗腫瘤免疫。MDSCs表達高水平的ARG1，ARG1可以分解環(huán)境中存在的T細胞活化所必需的氨基酸－精氨酸，從而導致CD4+,CD8+T細胞活化受阻；此外，MDSCs還能下調TCR相關ζ鏈，ζ鏈缺失導致CD4+,CD8+T細胞活化信號不能傳遞；MD2SCs可以誘導T細胞阻滯G0/G1周期。MDSCs還能夠誘導Treg產(chǎn)生。 MDSCs除了抑制T細胞介導的抗腫瘤免疫,對巨噬細胞和NK介導的天然免疫也有抑制作用。MDSCs通過分泌Th2型細胞因子IL210下調巨噬細胞Th1型細胞因子 IL212的產(chǎn)生.TAM腫瘤相關巨噬細胞來源于血液中的單核細胞,在多種細胞因子、趨化因子等的作用下匯集于腫瘤組織,.TAM 介導的免疫抑制主要通過兩種途徑實現(xiàn),一是直接 抑制 T 細胞的活性,二是分泌一些趨化因子來募集那些無細 胞毒功能的 T 細胞至腫瘤組織中。TAM 可以產(chǎn)生大量的免疫抑制細胞因子 ( IL10 和 TGFβ) 。這些免疫抑制因子對炎癥進行調節(jié)并促進 Treg 的分化。比如在結直腸癌荷瘤小鼠模型中觀察到, TAM 還可以通過上調 CCL20 的分泌募集 Treg,進而促進腫瘤的形成。在這一過程中 CSF1發(fā)揮了重要作用。臨床研究中發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、肺癌、膠質瘤、胃癌和等多種腫瘤中,發(fā)現(xiàn) TAM 的數(shù)量和腫瘤血管的等級正相關。TAM 可以分泌許多與腫瘤血管新生密切相關的趨化因子,如 CCLCXCLCXCLCXCL13 和CXCL12等。同時 TAM 還可以分泌一些生長因子,如 VEGF、PDGF\TGFβ 和FGF家族的一些成員和基質重塑的酶類可以直接激活內皮細胞的增生以及促進它們在細胞外基質中遷 移。淋巴管的新生和血管新生同樣,對于腫瘤的生長和轉移十分重要。在人的卵巢癌小鼠模型中,TAM 通過分泌 VEGFC 和 VEGFD 來激活淋巴管特異性受體血管內VEGFR3. 在人宮頸癌、胰腺癌和前列腺癌中也發(fā)現(xiàn) TAM 來源的 VEGFC 參與了腫瘤淋巴管的形成。,則會增加 TAM 的密度并加快腫瘤的轉移率。TAM 可以促進腫瘤細胞的浸潤及其向細胞外基質的遷 移。TAM可分泌多種細胞外基質重塑 相關的分子,如基質降解酶和基質蛋白等。特別是TAM產(chǎn)生絲氨酸蛋白酶、MMP( MMPMMP9) 和組織蛋白酶,這些 酶對于細胞間連接、調節(jié)細胞外基質的組成和基底膜的降解 都很重要。TAM 還能夠分泌一些誘導MMP表達和激活的細胞因子,特別MMP9 和uPA受體。MMP7 能夠增強核因子κB受體激活蛋白配體RANKL的釋放和激活,RANKL 具有促進腫瘤轉移的作用。 而TAM在腫瘤的缺氧區(qū)域可以上調MMP7的表達,所以它們可能也通過 RANKL 促進了腫瘤細胞的轉移。肥大細胞（mast cell）主要分布于皮膚、呼吸道、胃腸道黏膜下結締組織和血管壁周圍組織中，其表面具有模式識別受體（PRR）、過敏毒素C3a/C5a 受體和親和力高IgE Fc受體。肥大細胞不能吞噬、殺傷侵入的病原體，但可通過上訴識別受體與相應配體結合而激活或處于致敏狀態(tài)?；罨姆蚀蠹毎ㄟ^脫顆粒可釋放或合成一些列炎癥介質（組胺／白三烯等）和促炎細胞因子（IL1/IL4/IL8/TNF等）引發(fā)炎癥反映，從而在機體抗感染／抗腫瘤和免疫調節(jié)中發(fā)重要作用。變應原與致敏肥大細胞表面特異性IgE就、抗體結合，可通過介導高親和力IgE