【正文】 的作用下匯集于腫瘤組織,.TAM 介導(dǎo)的免疫抑制主要通過兩種途徑實(shí)現(xiàn),一是直接 抑制 T 細(xì)胞的活性,二是分泌一些趨化因子來募集那些無細(xì) 胞毒功能的 T 細(xì)胞至腫瘤組織中。 而TAM在腫瘤的缺氧區(qū)域可以上調(diào)MMP7的表達(dá),所以它們可能也通過 RANKL 促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。NK細(xì)胞無需抗原預(yù)先致敏，即可殺傷某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，故在機(jī)體抗腫瘤、早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的免疫應(yīng)答起重要作用。在許多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)發(fā)生 TβR 的改變,表現(xiàn)為基因突變、水平降低、功能喪失。TGFβ可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞中血管生成因子如VEGF和連接組織生長因子CTGF的表達(dá), 并可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白 酶MMP2和MMP9的表達(dá)、分泌和激活,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞從基底膜上脫離。Mylotarg（麥羅塔）是人源化單抗，該單抗的作用靶點(diǎn)是細(xì)胞表面的糖蛋自cd33。 輸送毒素到基質(zhì)細(xì)胞。一、預(yù)防性疫苗預(yù)防性疫苗的目的是產(chǎn)生中和性抗體來抵抗 HPV L1 和/或 L2 病毒衣殼蛋白,通過動(dòng)員體液免疫 來產(chǎn)生抗病毒反應(yīng)。4. DNA 疫苗 DNA 疫苗是將編碼抗原性蛋白 DNA 直接注入體內(nèi),表達(dá)目的蛋白,啟動(dòng)針對(duì)該抗原的體液和細(xì)胞免疫。E7蛋白還可刺激細(xì)胞周期蛋白A和E 的表達(dá),并抑制細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶抑制物P21和P27的功能,從而干擾正常細(xì)胞周期的調(diào)控機(jī)制，E7蛋白還可通過中心粒的擴(kuò)增而是染色體形成非整倍染色體,有利于腫瘤形成。 抗體介導(dǎo)的抗原交叉提呈到樹突狀細(xì)胞 引起 T 細(xì)胞活化。一類為存在于細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi),可以刺激生長腫瘤的宿主本身產(chǎn)生免疫應(yīng)答的抗原,稱為腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原。TGFβ也對(duì)其他免疫活性細(xì)胞NK細(xì)胞和單核細(xì)胞等起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。TGFβ對(duì)腫瘤的?作用是多樣的,在腫瘤發(fā)生的早期可抑制細(xì)胞增殖、?啟動(dòng)細(xì)胞分化、誘導(dǎo)凋亡。NKT細(xì)胞表達(dá)IL－12和IFN－Y等細(xì)胞因子受體，在相應(yīng)抗原或細(xì)胞因子的作用下可被激活，發(fā)揮如下效益：／Fas受體途徑殺傷靶細(xì)胞；－4誘導(dǎo)CD4+Th0細(xì)胞向CD4+Th2細(xì)胞分化，參與體液免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生lgE類別轉(zhuǎn)換；－Y和IL－12誘導(dǎo)CD4+Th0細(xì)胞向CD4+Th1細(xì)胞分化，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，并可激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗感染的抗腫瘤的能力；－1A、MIP－1B等多種趨化因子參與炎癥反映。TAM可分泌多種細(xì)胞外基質(zhì)重塑 相關(guān)的分子,如基質(zhì)降解酶和基質(zhì)蛋白等。另一方面MDSCs可以通過表達(dá)高水平的ARGiNOS和ROS抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性抗腫瘤免疫及NK和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)天然抗腫瘤免疫。按作用方式的不同,Treg 細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞因子抑制和細(xì)胞接觸抑制兩種方式調(diào)節(jié)腫瘤免疫, 使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)偵測(cè)、殺傷發(fā)揮免疫抑制的作用,從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展。Treg是不同于Th1和Th2的具有免疫抑制調(diào)節(jié) 功能的T細(xì)胞群體,很多趨化因子如CCL2 CCL28及HIFα能誘導(dǎo)腫瘤招募Treg,并且在富含 ILTGFb、MDSC的環(huán)境中Treg能夠大量擴(kuò)增。此外，腫瘤細(xì)胞會(huì)使自已的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路發(fā)生變化，使免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制失效。免疫編輯理論認(rèn)為免疫系統(tǒng)不但具有排除腫瘤細(xì)胞的能力，還具有促進(jìn)腫瘤生長的作用?！⑴c免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)，介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫、炎癥反應(yīng)。①調(diào)理作用：IgG類抗體與相應(yīng)細(xì)菌等顆粒性抗原特異性結(jié)合后，通過Fc段與巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞表面相應(yīng)IgGFc受體結(jié)合，所產(chǎn)生的促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)上述顆粒性抗原吞噬的作用稱為抗體的調(diào)理作用。分為三個(gè)階段：1感應(yīng)階段 是抗原處理、呈遞和識(shí)別的階段；2反應(yīng)階段 是B細(xì)胞、T細(xì)胞增殖分化，以及記憶細(xì)胞形成的階段；3效應(yīng)階段是效應(yīng)T細(xì)胞、抗體和淋巴因子發(fā)揮免疫效應(yīng)的階段。免疫球蛋白分為5種，即IgG、IgA、IgM、IgD、IgE等。這個(gè)比例會(huì)因?yàn)閭€(gè)體發(fā)育或是疾病而變化。主要集中在發(fā)病率較高的腫瘤,如黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢腫瘤、胰腺癌、宮頸癌、白血病等。如果一些變異的腫瘤細(xì)胞逃過了免疫編輯的“清除”作用而存活下來，它們與免疫系統(tǒng)的關(guān)系就進(jìn)入了第二種狀態(tài)，即“平衡”狀態(tài)。 腫瘤細(xì)胞表觀遺傳的改變 腫瘤的發(fā)生說明腫瘤細(xì)胞已成功實(shí)現(xiàn)免疫逃逸,高通量組學(xué)技術(shù)研究對(duì)比腫瘤細(xì)胞和正常細(xì) 胞發(fā)現(xiàn),在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部以DNA甲基化、組蛋白 修飾和microRNA為代表的表觀遺傳信息發(fā)生了顯 著的變化,這其中包括對(duì)于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān) 視 腫瘤胞內(nèi)信號(hào)途徑的變化 很多腫瘤細(xì)胞中伴隨著NFκB信號(hào)的持續(xù)性激活,這樣可以使得腫瘤細(xì)胞避免細(xì)胞凋亡同時(shí)誘 導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的慢性炎癥反應(yīng)非常重要的編碼腫瘤抗原、細(xì)胞因子的基因。 細(xì)胞因子 本文上述提到的免疫逃逸機(jī)制基本都有提到細(xì)胞因子的參與,所以細(xì)胞因子無疑是確保腫瘤 微環(huán)境免疫抑制特征的重要調(diào)節(jié)者。研究者們發(fā)現(xiàn)Treg在與DC表面B7分子結(jié)合時(shí)還可以增IDO的表達(dá)從而抑制效應(yīng)t細(xì)胞功能。臨床研究中發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、肺癌、膠質(zhì)瘤、胃癌和等多種腫瘤中,發(fā)現(xiàn) TAM 的數(shù)量和腫瘤血管的等級(jí)正相關(guān)。2. 什么是NKT cell？比較T cell，NK cell 和NKT cell 的異同，并說明NKT cell 的腫瘤免疫機(jī)制。釋放毒素前不需要識(shí)別特異性抗原。有報(bào)道在胰腺癌中Smad7高表達(dá),轉(zhuǎn)染 Smad7基因的胰腺癌細(xì)胞惡性度增高, 裸鼠成瘤能 力增強(qiáng), 提示 Smad7表達(dá)異常有助于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。（1）MHCⅠ類限制:腫瘤抗原在細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體內(nèi)降解為腫瘤肽，然后轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)與新組裝的MHCⅠ類分子結(jié)合，進(jìn)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞表面，被CD8 + CTL識(shí)別，活化的CTL分泌IFNγ等殺傷腫瘤細(xì)胞或在Th的輔助下殺傷腫瘤細(xì)胞或分泌穿孔素顆粒酶，fas／fasl介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。 受體拮抗劑活性, 如抗體與細(xì)胞表面受體結(jié)合并阻斷受體二聚化、激酶活化及下游信號(hào)通路, 從而導(dǎo)致增殖減少及細(xì)胞凋亡。HPV 感染建立在鱗狀上皮細(xì)胞損傷, 表皮防護(hù)缺失的基礎(chǔ)上, 而同時(shí) HPV 感染又阻礙了鱗狀上皮細(xì)胞的修復(fù),引起惡性循環(huán)。 HPV E6和E7蛋白在腫瘤細(xì)胞中特異存在，在細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、終末分化障礙、細(xì)胞永生等方面發(fā)揮重要作用，因而目前主要把 E6 和 E7 蛋白作為治療性疫苗研究的靶抗原。1. 多肽疫苗將病毒編碼的蛋白產(chǎn)物直接注入體內(nèi)以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)(CTL反應(yīng)),從而對(duì)腫瘤細(xì)胞起殺傷作用。HPV感染經(jīng)過漫長的過程發(fā)展為宮頸癌(宮頸不典型增生→原位癌→早期浸潤 癌→宮頸癌)，CIN分級(jí)反映了HPV感染后宮頸黏膜逐漸演變?yōu)榻櫺憎[癌的過程。 偶聯(lián)抗體可輸送效應(yīng)分子(如藥物、毒素、小干擾RNA或放射性核素) 到腫瘤細(xì)胞。CD4 + Th可產(chǎn)生淋巴因子增強(qiáng)CTL的功能并可激活巨噬細(xì)胞或其他APC，從而參與抗腫瘤作用。TGFβ主