【正文】 子等?！?癌癥疫苗cancer vaccine 癌癥疫苗是一種疫苗主要用于預防和治療腫瘤。(2) 腫瘤核酸疫苗,即腫瘤DNA疫苗。 7免疫調(diào)節(jié)分子Immunomodulatory molecules免疫調(diào)節(jié)分子是參與免疫調(diào)節(jié)中的重要的分子，它們能夠改變和調(diào)控免疫功能。二. 問答題；總結腫瘤免疫逃逸機制（見215）；試述調(diào)節(jié)性T細胞Treg、髓性前體抑制細胞MDSC、腫瘤相關巨噬細胞TAM及肥大細胞的特征以及在腫瘤免疫逃逸中的作用。免疫系統(tǒng)在清除一些腫瘤細胞的同時，也對另一些腫瘤細胞的生物學特性進行重塑，即“免疫編輯”。在這個狀態(tài)下由于新生的腫瘤具有較強的抗原性，較易被免疫系統(tǒng)識別并將其清除。在這種狀態(tài)下，腫瘤細胞的抗原性減弱，因而不會輕易被免疫系統(tǒng)識別和清除，但又時時處在免疫系統(tǒng)的清除壓力下，因而不能過度生長，表現(xiàn)為檢查不到可見的腫瘤，一般認為天然免疫機制不參與這個過程。在這個階段的腫瘤細胞可以產(chǎn)生一系列惡性表型，如不能表達MHC分子，或不能產(chǎn)生腫瘤肽。到這個階段，免疫系統(tǒng)的抗腫瘤機制已全面崩潰，腫瘤生長完全失控并廣泛轉移。1 腫瘤細胞自身修飾和代謝 腫瘤抗原性的丟失或改變淋巴細胞表面的抗原識別受體通過識別抗原決定簇來區(qū)分自身與異己。 抑制細胞凋亡 腫瘤細胞分泌的細胞因子(如TGFβ、ILIL4及PGE2等)水平的增高會促進抗凋亡分子如 BclxL的表達,這樣會打破細胞內(nèi)促凋亡信號與抗 凋亡信號的平衡,從而使得惡變細胞在免疫監(jiān)視 過程中抵抗自身細胞的凋亡。腫瘤微環(huán)境是免疫系統(tǒng)與腫瘤細胞進行博弈的場所,因此,免疫抑制 的微環(huán)境在很大程度上決定了腫瘤細胞能否成功 實現(xiàn)免疫逃逸。另外,Treg還能表達多種表面分 子如CTLAPD1和GITR等,這些表面分子與 抗原呈遞細胞表面的受體結合,牽制了抗原呈遞 細胞對腫瘤抗原的識別和呈遞。腫瘤微環(huán)境中的很多因子如ILIL1 TGFβ和IL10傾向于招募M2型巨噬細胞,M2型巨 噬細胞分泌低水平的促炎癥因子(如IL1β、TNFα 和IL12)和高水平的免疫抑制因子(如IL TGFβ和VEGF),M2型巨噬細胞形成的這種免疫 抑制環(huán)境通過對抗M1型巨噬細胞的抗腫瘤功能、 促進Treg功能和破壞效應T細胞等多種方式協(xié)助腫瘤細胞免疫逃逸?？傮w來講, 腫瘤微環(huán)境中的細胞因子的作用可以直接促進腫 瘤細胞的生長或抑制腫瘤細胞的凋亡,也可以間 接地通過影響血管生成和招募免疫細胞等方式維 持有利于腫瘤生長的免疫抑制微環(huán)境。還 有報道稱,腫瘤微環(huán)境中血小板將自身的MHCI分子轉移給腫瘤細胞以幫助其逃避殺傷細胞的殺2 Tregs 在腫瘤免疫逃逸中的作用主要來源于胸腺, 是一類t細胞亞群。大量實驗數(shù)據(jù)證實 TGFβ是腫瘤免疫逃逸的最主要調(diào)控者,不僅多方面抑制機體的免疫系統(tǒng),而且保護腫瘤細胞逃避免疫細胞偵查。Treg 細胞通過 CD25 競爭性結合 IL2 后可促進自身增殖、分化,進一步增強對效應 T 細胞的免疫抑制。這為腫瘤免疫逃逸機制的研究提出了新的觀點。尤其腫瘤組織和腫瘤患者的外周血及腫瘤組織中MDSCs數(shù)量和比例均有大幅度的增加、貫穿腫瘤發(fā)生的整個過程，且與腫瘤的大小和惡性程度有一定的相關性。MDSCs還能夠誘導Treg產(chǎn)生。這些免疫抑制因子對炎癥進行調(diào)節(jié)并促進 Treg 的分化。TAM 可以分泌許多與腫瘤血管新生密切相關的趨化因子,如 CCLCXCLCXCLCXCL13 和CXCL12等。,則會增加 TAM 的密度并加快腫瘤的轉移率。TAM 還能夠分泌一些誘導MMP表達和激活的細胞因子,特別MMP9 和uPA受體。肥大細胞不能吞噬、殺傷侵入的病原體，但可通過上訴識別受體與相應配體結合而激活或處于致敏狀態(tài)。NKT cell 是一類天然存在的介導先天性免疫和獲得性免?疫的免疫細胞。NKT cells 表面表達TCR表達密度較低（約為外周血T cell的1/3）。NK細胞不表達特異性抗原識別受體，是不同于T／B淋巴細胞的第三類淋巴細胞。NK細胞可被 IFNA/B,IL2,IL12,IL15,IL18等細胞因子所激活，活化NK細胞可分泌IFNY,TNFA等細胞因子，增強機體抗感染效應并參與免疫調(diào)節(jié)。不表達tcr和t細胞的表面標志物cd3和igb細胞受體，表達這對自我不表達CD16 (FcγRIII) ／CD56 in humans。3. 描述TGFβ在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用。其信號傳到主要是經(jīng)過Smad通路實現(xiàn)的，Smad與把基因啟動子結合完成對基因轉錄的調(diào)控作用，其也能激活MAPK通路等其他信號通路。Smad4基因最初是作為一種腫瘤抑制基因從胰腺癌中分離出來的, 在 50% 胰腺癌中 Smad4突變,Smad4突變已經(jīng)在10%的所有結腸癌。TGFβ對進展期腫瘤侵襲與轉移的促進作用。CTLs)或輔助(CD4+?？傊?從異體移植和轉基因模型得到的證據(jù)證實 TGFβ可通過免疫抑制而促進腫瘤進展。因此,TGFβ信號通路介導的EMT被認為促進了腫瘤細胞的侵襲和轉移。（2）MHCⅡ類限制:腫瘤抗原先從腫瘤細胞上脫落，然后由APC攝取、加工成多肽分子，再由細胞表面的MHCⅡ類抗原分子呈遞給CD4 + Th細胞。不論是物理因素、化學物質或病毒誘生的腫瘤,在細胞內(nèi)或細胞表面都存在有腫瘤抗原。產(chǎn)生原因——可能機制為：①基因突變；②細胞癌變過程中使原本不表達的基因被激活；③抗原合成過程的某寫環(huán)節(jié)發(fā)生異常（如糖基化異常導致蛋白質特殊降解產(chǎn)物的產(chǎn)生）；④胚胎時期抗原或分化抗原的異常、異位表達；⑤某些基因產(chǎn)物尤其是信號轉導分子的過度表達；⑥外源性基因（如病毒基因）的表達。（見圖片）6. 簡述抗體結構及功能（見34／42頁）；簡述抗體多樣性產(chǎn)生的機制（90頁）；說明腫瘤抗體藥物可能的作用機制。 抗體與酶結合可誘導中和作用、信號通路阻滯和細胞死亡。 抗體依賴的細胞介導的細胞毒 (ADCC)。(c) 間接作用于腫瘤血管和基質細胞: 通過 血管受體拮抗劑或配基捕獲誘導血管和基質細胞消融 (未顯示)。7. 什么是HPV？簡述HPV引起宮頸癌的分子機制及HPV疫苗設計原理。 經(jīng)過大量流行病學和病毒學研究，CIN、宮頸鱗癌發(fā)病與HPV感染有密切關系,高危型 HPV 持續(xù)感染可引起宮頸 CIN 和宮頸鱗癌。,后者被認為在 HPV 轉化中起作用。研究表明, 宮頸良性病變或 HPV 短暫感染與人乳頭瘤病毒 L1 殼蛋白的表達密切相關有研究表明,在 HPV 表面有構象抗原 LL2,它們在接近表層的上皮細胞中表達。HPV16 VLPs 能夠成功誘導產(chǎn)生針對L1 的中和抗體。 治療性疫苗有以下幾種。利用熱休克蛋白將抗原 E7 導入樹突狀細胞的特性,激活抗 E7 的細胞免疫。17