【正文】 包含了可以表達(dá) HPV 16 和 18的E6和E7蛋白的質(zhì)粒DNA的編碼片段,并且由可降解的生物小顆粒構(gòu)成。3. 病毒載體疫苗 病毒載體疫苗是將病毒作為載體攜帶抗原編碼基因, 感染機體后表達(dá)靶抗原來誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。2. 蛋白疫苗 與多肽疫苗相比,蛋白疫苗因其沒有 HLA 限制。1. 多肽疫苗將病毒編碼的蛋白產(chǎn)物直接注入體內(nèi)以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)(CTL反應(yīng)),從而對腫瘤細(xì)胞起殺傷作用。 HPV E6和E7蛋白在腫瘤細(xì)胞中特異存在，在細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、終末分化障礙、細(xì)胞永生等方面發(fā)揮重要作用，因而目前主要把 E6 和 E7 蛋白作為治療性疫苗研究的靶抗原。VLPs球形的50nm結(jié)構(gòu)，組成中空的病毒衣殼，可用分子生物學(xué)技術(shù)產(chǎn)生vlps結(jié)構(gòu)上擁有天然的病毒衣殼蛋白，在體內(nèi)可產(chǎn)生保護性中和抗體，熱穩(wěn)定性好、不易失活、并且小計量可以引起持久的免疫力。 目前研發(fā)的熱點集中在依靠病 毒自身 L1 和/或 L2 自身裝配成的病毒樣顆粒。可以保護病毒不被破壞,并有文章證實,在宮頸癌組織中 HPV 病毒的 L1 殼蛋白高表達(dá),預(yù)示著 L1 殼蛋白的存在意味著進(jìn)展性的病變, 而缺失則是與 HPV 相關(guān)的病變惡化的分子學(xué)基礎(chǔ)之一。因此,HPV 是以 EE7 癌基因的表達(dá)以及蛋白功能的改變?yōu)榛A(chǔ),致使宿主細(xì)胞的遺傳基因發(fā)生突變,形成惡性腫瘤。E7 蛋白有三個保守區(qū),通過CR2區(qū)和Rb及其相關(guān)的大分子蛋白結(jié)合,導(dǎo)致這些蛋白降解失活。2. 促使凋亡蛋白BaK的表達(dá)下調(diào),導(dǎo)致感染細(xì)胞抗凋亡并增加染色體不穩(wěn)定性。HPV感染經(jīng)過漫長的過程發(fā)展為宮頸癌(宮頸不典型增生→原位癌→早期浸潤 癌→宮頸癌)，CIN分級反映了HPV感染后宮頸黏膜逐漸演變?yōu)榻櫺憎[癌的過程。HPV 感染建立在鱗狀上皮細(xì)胞損傷, 表皮防護缺失的基礎(chǔ)上, 而同時 HPV 感染又阻礙了鱗狀上皮細(xì)胞的修復(fù),引起惡性循環(huán)。 人乳頭瘤病毒是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，小型無包膜 DNA 病毒，具有雙鏈閉環(huán)的DNA基因組，~8kb，相對分子5000kd，HPV基因組可分3個區(qū)域:非編碼的上游調(diào)節(jié)區(qū),早期開放讀碼框架,包括 EEEEE4 和 E5,晚期編碼區(qū) L1 (主要衣殼蛋白)和 L2(小衣殼蛋白) 。 輸送毒素到血管。 基質(zhì)細(xì)胞抑制。 T 細(xì)胞抑制受體, 如細(xì)胞毒 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4 (CTLA4) 的抑制。 通過單鏈抗體將基因修飾的 T 細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞。 補體活化。 偶聯(lián)抗體可輸送效應(yīng)分子(如藥物、毒素、小干擾RNA或放射性核素) 到腫瘤細(xì)胞。 受體拮抗劑活性, 如抗體與細(xì)胞表面受體結(jié)合并阻斷受體二聚化、激酶活化及下游信號通路, 從而導(dǎo)致增殖減少及細(xì)胞凋亡?？贵w殺傷腫瘤細(xì)胞的機制。該抗原在90%以上髓細(xì)胞性白血病患者的白細(xì)胞表達(dá)。赫賽汀是一種針對乳腺癌HER2靶點的靶向治療單抗藥物，其作用靶點是her2的胞外域，其受體在多種癌細(xì)胞（包括某些乳腺癌）表面都表達(dá)，其可使her－2受體的表達(dá)下調(diào)，制止信號通路，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另一類則為某些腫瘤病人在體內(nèi)產(chǎn)生了胚胎時期的蛋白,稱為胚胎抗原。 腫瘤抗原分為兩類。腫瘤抗原——腫瘤細(xì)胞上新生的,有別于正常組織的抗原的總稱。CD4 + Th可產(chǎn)生淋巴因子增強CTL的功能并可激活巨噬細(xì)胞或其他APC，從而參與抗腫瘤作用。（1）MHCⅠ類限制:腫瘤抗原在細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體內(nèi)降解為腫瘤肽，然后轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)與新組裝的MHCⅠ類分子結(jié)合，進(jìn)高爾基體轉(zhuǎn)運到腫瘤細(xì)胞表面，被CD8 + CTL識別，活化的CTL分泌IFNγ等殺傷腫瘤細(xì)胞或在Th的輔助下殺傷腫瘤細(xì)胞或分泌穿孔素顆粒酶，fas／fasl介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。TGFβ還能上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)纖維蛋白溶解酶激活因子(PA),如尿激酶(uPA)降解細(xì)胞外基質(zhì), 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。TGFβ抑制纖維母細(xì)胞中 血管生成素受體酪氨酸激酶配體 (可保持血管的完整性)的表達(dá)。腫瘤細(xì)胞的新生血管對腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移是必要的, 這些血管是募集腫瘤周圍的成熟血管脫落的內(nèi)皮細(xì)胞而形成的不成熟的脈管結(jié)構(gòu), 這些血管的通透性較大, 腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲至血液系統(tǒng), 導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。此外,在不同的細(xì)胞中可通過一個 Smad3依賴的機制抑制MHCII轉(zhuǎn)錄激活物而抑制 MHCII的表達(dá)。 TH1和TH2)T淋巴細(xì)胞。TGFβ首先抑制 T 淋巴細(xì)胞,T 淋巴細(xì)胞在免疫 反應(yīng)時可分化為殺傷(CD8+。TGFβ主要通過免疫抑制/逃逸、增加血管生成、增加腫瘤細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用來促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。有報道在胰腺癌中Smad7高表達(dá),轉(zhuǎn)染 Smad7基因的胰腺癌細(xì)胞惡性度增高, 裸鼠成瘤能 力增強, 提示 Smad7表達(dá)異常有助于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Smad7是TGFβ作用的靶基因之一, 作為 TGFβ信號的抑制因子可反饋調(diào)節(jié) Smad 信號通路, 維持信號通路的平衡。TGFβ下游信號Smad家族的功能喪失。若TβR基因突變或Smad蛋白功能的喪失,細(xì)胞丟失對 TGFβ誘導(dǎo)的生長抑制和凋亡信號的敏感性,細(xì)胞的生長失去調(diào)控,誘發(fā)細(xì)胞突變,導(dǎo)致癌變的發(fā)生。但在腫瘤的進(jìn)展期則可抑?制免疫功能、增加血管的生成、誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。TGFβ是一種多功能的多肽類細(xì)胞因子,幾乎體?內(nèi)的所有細(xì)胞都能產(chǎn)生 TGFβ并存在其受體。獲得性免疫大多數(shù)是天然免疫自身免疫／感染／腫瘤干細(xì)胞NK cell 和細(xì)胞毒性t 細(xì)胞都與MHC結(jié)合來識別自我，使用穿孔素來殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染過的細(xì)胞，沒有吞噬溶解作用。 or in C57BL/6 micemhci1類分子細(xì)胞的識別非常重要表達(dá)tcr，一旦激活將迅速表達(dá)許多細(xì)胞因子：IFN γ, IL4, IL13, and IL17。釋放毒素前不需要識別特異性抗原。NK細(xì)胞殺傷作用機制：分泌穿孔素／顆粒酶或通過Fas／Fas受體以及TNFA/TNFRI途徑殺傷靶細(xì)胞。NK 細(xì)胞表面表達(dá)IGG FC受體（FCYRIII），也可借助ADCC作用殺傷靶細(xì)胞。目前將人TCR, mIg, CD56+, CD16+淋巴樣細(xì)胞鑒定為NK細(xì)胞。NK細(xì)胞來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，其分化，發(fā)育依賴于骨髓和胸腺微環(huán)境，主要分布于外周血和脾臟，在淋巴結(jié)和其他組織中也有少量存在。且缺乏多樣性，抗原識別譜窄，可識別CD1分子所提呈的磷脂和糖脂類抗原，且不受MHC限制。NK T 細(xì)胞的主要生物學(xué)作用是細(xì)胞毒作 用和免疫調(diào)節(jié)作用。 的T細(xì)胞亞群。2. 什么是NKT cell？比較T cell，NK cell 和NKT cell 的異同，并說明NKT cell 的腫瘤免疫機制?；罨姆蚀蠹?xì)胞通過脫顆粒可釋放或合成一些列炎癥介質(zhì)（組胺／白三烯等）和促炎細(xì)胞因子（IL1/IL4/IL8/TNF等）引發(fā)炎癥反映，從而在機體抗感染／抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)