【正文】 中發(fā)重要作用。肥大細(xì)胞（mast cell）主要分布于皮膚、呼吸道、胃腸道黏膜下結(jié)締組織和血管壁周圍組織中，其表面具有模式識別受體（PRR）、過敏毒素C3a/C5a 受體和親和力高IgE Fc受體。MMP7 能夠增強(qiáng)核因子κB受體激活蛋白配體RANKL的釋放和激活,RANKL 具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。特別是TAM產(chǎn)生絲氨酸蛋白酶、MMP( MMPMMP9) 和組織蛋白酶,這些 酶對于細(xì)胞間連接、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的組成和基底膜的降解 都很重要。TAM 可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤及其向細(xì)胞外基質(zhì)的遷 移。在人的卵巢癌小鼠模型中,TAM 通過分泌 VEGFC 和 VEGFD 來激活淋巴管特異性受體血管內(nèi)VEGFR3. 在人宮頸癌、胰腺癌和前列腺癌中也發(fā)現(xiàn) TAM 來源的 VEGFC 參與了腫瘤淋巴管的形成。同時(shí) TAM 還可以分泌一些生長因子,如 VEGF、PDGF\TGFβ 和FGF家族的一些成員和基質(zhì)重塑的酶類可以直接激活內(nèi)皮細(xì)胞的增生以及促進(jìn)它們在細(xì)胞外基質(zhì)中遷 移。臨床研究中發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、肺癌、膠質(zhì)瘤、胃癌和等多種腫瘤中,發(fā)現(xiàn) TAM 的數(shù)量和腫瘤血管的等級正相關(guān)。比如在結(jié)直腸癌荷瘤小鼠模型中觀察到, TAM 還可以通過上調(diào) CCL20 的分泌募集 Treg,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的形成。TAM 可以產(chǎn)生大量的免疫抑制細(xì)胞因子 ( IL10 和 TGFβ) 。 MDSCs除了抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫,對巨噬細(xì)胞和NK介導(dǎo)的天然免疫也有抑制作用。MDSCs表達(dá)高水平的ARG1，ARG1可以分解環(huán)境中存在的T細(xì)胞活化所必需的氨基酸－精氨酸，從而導(dǎo)致CD4+,CD8+T細(xì)胞活化受阻；此外，MDSCs還能下調(diào)TCR相關(guān)ζ鏈，ζ鏈缺失導(dǎo)致CD4+,CD8+T細(xì)胞活化信號不能傳遞；MD2SCs可以誘導(dǎo)T細(xì)胞阻滯G0/G1周期。MDSCs參與腫瘤免疫逃逸的方式可概括為兩個(gè)方面，一方面 MDSCs可以表達(dá)多種促血管形成因子，如 VEGF、bFGF和MM P s，這些因子能夠直接促進(jìn)腫瘤血管的形成。但在某些病理情況下 ,如腫瘤、炎癥、外傷及自身免疫疾病，均可以檢測到MDSCs體內(nèi)的擴(kuò)增。MDSCs來源于骨髓祖細(xì)胞和未成熟髓細(xì)胞。研究者們發(fā)現(xiàn)Treg在與DC表面B7分子結(jié)合時(shí)還可以增IDO的表達(dá)從而抑制效應(yīng)t細(xì)胞功能。Treg 細(xì)胞還可以通過調(diào)節(jié)核因子 κB 受體活化因子及其配體受體信號的途徑對腫瘤的轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用,并通過 T 細(xì)胞上的跨膜受體 CTLA4 介導(dǎo)的細(xì)胞接觸抑制發(fā)揮效應(yīng)。另外, Treg 細(xì)胞通過細(xì)胞接觸抑制的方式發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。ILl0也是Treg細(xì)胞分泌的具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子。一方面,Treg 細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞因子,TGFB、IL10等,抑制抗原特異性的CD4+ CD25 T 細(xì)胞、細(xì)胞毒性 CD8+T 細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞的功能，其中,TGFβ有全面抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能。 在維持機(jī)體免疫自穩(wěn)、調(diào)控免疫應(yīng)答方面起重要作用, 具有免疫無能性和免疫抑制性兩大功能特征,對免疫反應(yīng)具有抑制效應(yīng),在免疫病理、移植物免疫耐受以及阻止自身免疫反應(yīng)和維持機(jī)體免疫平衡諸方面都有一定的作用。黑素瘤中的基質(zhì)成纖維細(xì) 胞抑制殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)。細(xì)胞因子 ILILIL10和TGFβ在很多癌癥類型中都能 發(fā)揮促免疫逃逸的功能, 腫瘤微環(huán)境基質(zhì)腫瘤微環(huán)境中其他組分也具有抑制免疫系統(tǒng) 的功能。 細(xì)胞因子 本文上述提到的免疫逃逸機(jī)制基本都有提到細(xì)胞因子的參與,所以細(xì)胞因子無疑是確保腫瘤 微環(huán)境免疫抑制特征的重要調(diào)節(jié)者。腫瘤微環(huán)境中的樹突 狀細(xì)胞往往都是功能受損的且以免疫抑制形式存在的,腫瘤微環(huán)境中樹突狀細(xì)胞 的分化和成熟受到破壞、誘導(dǎo)生成具有免疫抑制 作用的調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞以及成熟的和功能性的 樹突狀細(xì)胞被加速凋亡。MDSC還能通過限制T細(xì)胞的半胱氨酸的來源、分泌抑制性細(xì)胞因子如 IL10等以及過量產(chǎn)生活性氧的方式實(shí)現(xiàn)免疫抑制。MDSC是骨髓來源的一群異質(zhì)性細(xì)胞,是樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等的前體,具有顯著抑制免 疫細(xì)胞應(yīng)答的能力。Treg在腫 瘤微環(huán)境中分泌免疫抑制細(xì)胞因子TGFβ和IL 10,使得CD4+、CD8+ T細(xì)胞、殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)被鈍化。 免疫細(xì)胞腫瘤微環(huán)境中聚集了大量的抑制性免疫細(xì)胞 群包括髓系來源抑制細(xì)胞(MDSC)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg),此外同樣起到免疫抑制功能的還包括腫瘤 基質(zhì)中的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)。2 腫瘤微環(huán)境的改變腫瘤實(shí)體不僅包括腫瘤細(xì)胞,還包括胞外基 質(zhì)、腫瘤浸潤免疫細(xì)胞以及細(xì)胞因子等等,這些 組成了腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境。 腫瘤細(xì)胞代謝的變化消耗腫瘤細(xì)胞額外的能量是其實(shí)現(xiàn)免疫逃逸 必備的物質(zhì)基礎(chǔ),腫瘤細(xì)胞一般是盡量避免線粒 體活動和氧化磷酸化作用,而是很大程度上依賴 于糖酵解為其提供能量。 腫瘤細(xì)胞表觀遺傳的改變 腫瘤的發(fā)生說明腫瘤細(xì)胞已成功實(shí)現(xiàn)免疫逃逸,高通量組學(xué)技術(shù)研究對比腫瘤細(xì)胞和正常細(xì) 胞發(fā)現(xiàn),在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部以DNA甲基化、組蛋白 修飾和microRNA為代表的表觀遺傳信息發(fā)生了顯 著的變化,這其中包括對于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān) 視 腫瘤胞內(nèi)信號途徑的變化 很多腫瘤細(xì)胞中伴隨著NFκB信號的持續(xù)性激活,這樣可以使得腫瘤細(xì)胞避免細(xì)胞凋亡同時(shí)誘 導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的慢性炎癥反應(yīng)非常重要的編碼腫瘤抗原、細(xì)胞因子的基因。腫瘤抗原性的丟失或改變是腫瘤免疫逃逸機(jī)制,一 般情況下,惡變細(xì)胞表達(dá)突變的抗原容易引發(fā)免疫系統(tǒng)對其清除,而腫瘤細(xì)胞能夠通過不表達(dá)抗原來實(shí)現(xiàn)直接逃脫免疫系統(tǒng)的識別和破壞。(2)腫瘤微環(huán)境的改變。免疾編輯的終點(diǎn)也就是機(jī)體的死亡。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞快速生長形成的腫瘤會產(chǎn)生一個(gè)抑制免疫細(xì)胞的微環(huán)境，在這個(gè)微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞會釋放一些具有免疫抑制功能的分子，如轉(zhuǎn)化生長因子β，IL10，等，并能誘導(dǎo)產(chǎn)生表達(dá)CTLA4的調(diào)節(jié)T細(xì)胞，對其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對腫瘤的免疫耐受。由于MHC＋腫瘤肽是T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞的靶標(biāo)，腫瘤細(xì)胞的這種變化，就使T細(xì)胞失去了對它的識別能力，使它逃脫了免疫殺傷。但這種平衡狀態(tài)是動態(tài)的，腫瘤細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的壓力下，其基因有可能會發(fā)生變化，這種基因突變產(chǎn)生的“積累效應(yīng)”達(dá)到一定程度時(shí)，就可能打破平穩(wěn)，使免疫系統(tǒng)與腫瘤的關(guān)系進(jìn)入“逃逸”階段。免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞的這種平衡狀態(tài)可以維持幾年、十幾年甚至終身都不發(fā)生變化。如果一些變異的腫瘤細(xì)胞逃過了免疫編輯的“清除”作用而存活下來，它們與免疫系統(tǒng)的關(guān)系就進(jìn)入了第二種狀態(tài)，即“平衡”狀態(tài)。非特異的天然免疫機(jī)制（如吞噬細(xì)胞，天然殺傷細(xì)胞等）和特異的獲得性免疫機(jī)制（如CD4+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞）都參與這個(gè)腫瘤細(xì)胞的清除過程。第一種稱為“清除”狀態(tài)。被免疫編輯過的腫瘤細(xì)胞惡性程度越來越高，對免疫攻擊的抵抗力越來越強(qiáng)，直至最終摧毀機(jī)體的免疫系統(tǒng)，造成腫