【文章內容簡介】 陰離子和氫氧基等自由基 ,自由基的增多易引起 DNA鏈的斷裂 ,從而激活細胞核內的多聚二磷酸腺苷 2核糖聚合酶[ poly (ADP2ribose) polymerase, PARP ]。 PARP可使細胞核內的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸裂解為二磷酸腺苷 2核糖和尼克酰胺 ,從而造成 ATP的消耗 ,導致細胞死亡。 BGP215作為 PARP抑制劑 ,可阻斷這一系列反應 ,抑制自由基對機體的損害 還原型谷胱甘肽被稱為自由基的清道夫 ,在預防鉑類制劑誘發(fā)的周圍神經病變中占有重要地位。 草酸鉑的神經毒性治療 紫杉醇屬于抗微管藥物 ,對周圍神經軸突有一定損傷 ,而這種損傷使 DRG的感覺神經元處于一種對草酸鉑神經毒性的低敏感狀態(tài) ,但不影響草酸鉑的藥代動力學 應用包括此兩種藥物的聯合方案時應遵循一定的次序 :草酸鉑應在紫杉醇 24h以后應用。這一段延遲時間是等待神經節(jié)內的感覺神經元胞體對紫杉醇引起的軸突損害發(fā)生反應 ,使其處于對草酸鉑神經毒性損傷的低敏狀態(tài) ,從而使機體的周圍神經毒性減輕。 草酸鉑的神經毒性治療 Na+通道阻滯劑：卡馬西平主要應用于癜癇的治療 ,但在草酸鉑神經毒性機制的臨床前期研究中發(fā)現卡馬西平能夠改善草酸鉑導致的周圍感覺神經病變。研究已經證實草酸鉑誘發(fā)的急性神經病變與瞬間 Na+通道改變有關 ,由于延緩了電壓門控性 Na+ 通道的失活 ,使 Na+內流增加 ,導致神經的高興奮性。而卡馬西平作為 Na+通道阻滯劑 ,可阻斷這一現象的發(fā)生 草酸鉑的神經毒性治療 葡萄糖酸鈣與硫酸鎂：研究表明 ,草酸鉑的代謝產物草酸鹽對 Na+通道有影響 ,導致其急性神經毒性的發(fā)生。鈣離子能改變電壓依賴性鈉離子通道的特性 ,增加細胞內鈣離子的濃度 ,影響細胞膜的超極化 ,促進鈉離子通道的關閉 , Ⅰ 期臨床研究顯示 ,葡萄糖酸鈣與硫酸鎂作為草酸鹽的螯合物 ,在草酸鉑前后輸注 ,能明顯降低急性神經毒性的發(fā)生率 ,并可延緩慢性累積性神經毒性的發(fā)生 新化療藥的臨床應用及毒副反應處理 Xeloda(卡培他濱 ) 在腫瘤細胞內經胸苷嘧啶磷酸化酶（ TP酶）激活，轉變?yōu)?5Fu。腫瘤細胞 TP酶活性明顯高于正常組織，因而 Xeloda具有獨特的特性： 腫瘤選擇性激活，可用著靶向治療，提高療效、減輕毒性。 口服用藥，可以模擬 5Fu的持續(xù)靜滴。 但卡培他 濱 有特殊的副反 應 手足 綜 合癥 手足綜合癥 (HFS) 手足綜合癥 (hand foot syndrome , HFS) 也叫肢 端紅斑 ,通常是由化療藥物引起的一種皮膚毒性反應 ,許多化療藥物和分子靶向藥在不同程度上表現出這一不良反應 ,且有時為劑量限制毒性 . Zuehlke 于 1974 年首次描述 ,其后 HFS 陸續(xù)被報道。 最常見的藥物有阿霉素脂質體、卡培他濱、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多吉美等 。 盡管 HFS 不會威脅病人的生命 ,但對病人的生活質量有一定的影響 ,嚴重者不得不停止治療 ,從而影響到治療的效果。 HFS 分級 NCI 分級 NCI 定義 1 膚色改變或皮炎 ,但不疼痛 (如 :紅斑、脫皮 ) 2 膚色改變且疼痛 ,但不影響功能 3 膚色改變且疼痛 ,影響功能 WHO 分級 WHO 定義 1 手足感覺遲鈍、麻刺感 2 握物、行走不舒服 ,無痛感的隆起或紅斑 3 掌、足底出現疼痛的隆起和紅斑 ,甲周紅斑和隆起 4 脫皮、潰瘍、發(fā)皰、重度疼痛 預防與治療措施 治療 HFS 的有效方法是降低劑量、延長給藥周期 ,甚至最后停藥 ,然而 ,藥物劑量和周期的改變可能會影響到藥物的療效 ,因此臨床上常常通過其它輔助手段來緩解 HFS 的癥狀 ,以達到繼續(xù)用藥的目的。 預防與治療措施 局部冷卻： 接受阿霉素脂質體治療的病人 ,在給藥期間通過用冰袋貼附在手腕和踝關節(jié)部位能夠明顯降低 HFS 的發(fā)生率和嚴重程度 .認為 HFS 發(fā)生率的降低可能是通過誘導血管收縮 ,減少藥物在四肢的釋放而起作用的。 預防與治療措施 皮質激素 : 地塞米松已經被許多研究者用于預防 HFS。地塞米松對 HFS 發(fā)生率影響的機制還不是很清楚 ,可能與減輕炎癥性反應有關。 維生素 B6: 維生素 B6 能夠減少 HFS 的發(fā)生率和嚴重程度 。 預防與治療措施 其它 : 臨床上曾用環(huán)氧化酶 2 抑制劑減輕卡培他濱誘導的 HFS。但是 ,由于環(huán)氧化酶 2 抑制劑可能增加心血管死亡的風險 ,因此許多 IPII期臨床試驗已停止 。 在多發(fā)性骨髓瘤病人的臨床 II 期研究中 ,阿米斯丁有效地改善或預防了 HFS 的發(fā)生 ,臨床前研究也證明阿米斯丁能夠減輕脂質體阿霉素誘導的 HFS 的發(fā)生率和嚴重程度 ,但數據有限 , 不足以推薦阿米斯丁常規(guī)使用 。 預防與治療措施 支持療法和病人教育； 支持療法包括局部傷口的護理 ,以有助于康復和預防感染并且使用鎮(zhèn)痛藥以減輕疼痛 。避免接觸熱的東西 ,像日光照射和熱水 。穿寬松的衣服和舒適、透氣的鞋襪 。避免對皮膚產生不必要的壓迫等 。坐或躺在松軟的表面上且盡可能的抬高腿 。通過對病人的教育和監(jiān)測可以早識別并報告病人的體征和癥狀 ,減少 HFS 的發(fā)生率和程度 ,所以在進行化療前應該先對病人進行相關的教育 。 常用分子靶向藥物 抗腫瘤抗體類 抗信號轉導藥 其他抗腫瘤藥 Click to add title in here 1 2 3 抗腫瘤抗體類 *西妥昔單抗 *利妥昔單抗 *曲妥珠單抗 *尼妥珠單抗 *貝伐單抗 皮膚 ： 1)頭皮、面部、胸及上背的痤瘡樣 毛囊性皮損、皮膚皺裂。一般出于 1~3周內。 2）脂溢性皮炎、潮紅、脫發(fā)、疼痛、痛覺過敏、指遠端皮膚皺裂、手指病變、瘙癢等。 3）有嚴重痤瘡樣皮損（痤瘡、丘疹、斑丘疹、膿包、皮膚干燥或剝脫性皮炎）時， 第一次出現，以200mg/m2開始使用；第三次出現，以 150mg/m2開始。如皮疹未好轉或第 4次出現，應停藥。 出現皮疹后， 可口服或局部應用抗生素，但不推薦外用皮質激素。放療和日曬可加重皮膚反應。 西妥昔單抗 輸注反應 ：輕至中度反應包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、皮疹、呼吸困難等。嚴重反應包括急性氣道阻塞、風疹、低血壓，多發(fā)于初次滴注過程中或初次滴注結束 1h內。為及早發(fā)現和搶救嚴重輸注反應（超敏反應）， 建議用藥前預先給與 H1受體拮抗劑（如苯海拉明 50mg），且靜滴結束后應監(jiān)測至少 1h，同時準備必要的藥物和設備。輕至中度反應者，輸液速度應減慢 50%；中至重度者，應停藥。 西妥昔單抗 神經 無力、嗜睡、失眠、眩暈、感覺異常等 精神 抑郁 內分泌 \代謝 低鎂血癥（必要時補充鎂）、體重減輕、外周性水腫、脫水 血液 WBC減少、貧血、輕度血小板減少 消化 腹瀉、惡心、嘔吐、食欲減退、便秘、腹痛、口炎、消化不良等，輕度氨基酸轉氨酶升高和 ALP升高。 呼吸 呼吸困難、漸進性咳嗽、間質性肺?。撚靡亮⑻婵担?、肺動脈栓塞（聯用伊立替康）。出現間質性肺炎等肺部毒性時，應暫時或長期中斷治療。 泌尿 腎衰竭（單用或聯用伊立替康）。 骨骼肌肉 肌痛、關節(jié)痛、背痛 西妥昔單抗 利妥昔單抗（美羅華、 Riruxan) 心血管 ：高血壓、低血壓、心動過速、心動過緩、心律不齊、血管擴張、心功 能不全、心肌梗死，主要鑒于既往有心血管病史和 /或接受過對心臟有毒性作用的化療患者，且大多數與輸液反應有關。為預防低血壓的發(fā)生，高血壓患者降壓治療時， 可在用藥前 12h停止抗高血壓藥物。 神經 ：頭痛、乏力、嗜睡、失眠、眩暈