【文章內容簡介】 CTION試驗中硝苯地平對心衰的非預期效應，至少在一定程度上和它具有TNF—α信號阻滯的抗氧化特性有關。 J—MIND研究J—MIND研究是一個標簽公開、隨機的前瞻性研究，將長效硝苯地平或者依那普利(一種血管緊張素轉換酶抑制劑)，對于伴有2型糖尿病的高血壓患者的腎病的發(fā)生和發(fā)展進行了對比[11]。在該研究中，對于兩個治療組而言，無論是從無蛋白尿到微量白蛋白尿，還是從微量白蛋白尿到明顯白蛋白尿，甚至是從微量合白蛋白尿恢復到無蛋白尿，疾病的進程并無明顯差異。兩組之間心血管事件的發(fā)生率也相似。這些發(fā)現提示：在針對伴有2型糖尿病的高血壓患者中，對于其腎病的發(fā)生和發(fā)展過程，長效硝苯地平和依納普利作用相似。已知在正常的老化過程中，各組織中的高級糖化終產物(AGEs)會產生并堆積，而在糖尿病患者中，AGEs的堆積速率更是明顯加快[12,13]。對這一過程的最新研究證實：由AGE與其受體(RAGE)相互作用引起的氧化應激反應，和糖尿病性腎病的發(fā)病機理有關[12,13]。由于我們最近發(fā)現硝苯地平可以通過阻止ROS的產生，來抑制RAGE在暴露于AGE中的ECs上的表達[14]，硝苯地平阻斷RAGE的表達可以部分解釋其在J—MIND研究中的腎保護作用。理想的抗高血壓藥應該具有以下特點：；；（甚至能改善）心血管的危險因素；；；；。隨著對高血壓發(fā)病機制的更多更好的研究，將會有更多更好的抗高血壓藥物問世。目前已經報道的新型藥物包括醛固酮受體阻斷藥（Eplerenone），腎素抑制藥，內皮素受體阻斷藥（Sitaxsentan），中性內肽酶－血管緊張素轉化酶雙重抑制藥（Omapatrilat，Vanler），鈉泵阻斷劑（SPIs阻斷劑），ATP敏感性鉀通道開放藥（左旋克羅卡林），咪唑啉受體激動藥（Moxonidine），多巴胺受體激動藥（Fenoldopam）等。其中已應用于臨床并取得較好療效的藥物包括醛固酮受體阻斷藥（Eplerenone）和多巴胺受體激動藥（Fenoldopam）。 腎素抑制劑 腎素為一內切肽酶,它作用于RAS的第一個限速步驟,使血管緊張素原轉化為血管緊張素。抑制腎素活性可通過阻斷RAS的起始環(huán)節(jié)而達到降壓目的。早期的腎素抑制劑是一類肽類化合物,因其生物利用度低,故口服無效,相應的不良反應也較多。如腎素抑制肽、依那克林(enalkiren)、雷米克林(remikiren)。直接的腎素抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ARBs）的靶點都是改變血管狹窄這一過程。但是不同的藥物類型阻斷這一過程的不同部分。阿利吉倫可以單獨應用或者與利尿藥及其他藥物聯合用于高血壓的治療。直接腎素抑制劑主要針對于那些輕度和中度高血壓患者。其單獨應用或與其他治療高血壓的藥物聯合應用都有效。最近開發(fā)的非肽類腎素抑制劑如A7427CI992等,克服了肽類腎素抑制劑口服無效等缺點。 Ｔ型鈣通道阻滯劑 與Ｌ型鈣通道拮抗劑(CCB)有相似的降壓作用、但副作用小,沒有加快心率和負性肌力的作用,同時能逆轉ＬＶＨ和血管重塑,代表藥有的mibendil(米貝地爾)。 內皮素受體拮抗劑 內皮素(endothelin,ET)是一類作用非常強大的內源性血管收縮因子和壓力肽,ET有兩種受體,即ETA和ETB。目前出現的ET拮抗劑大致可分為三類:ETA受體拮抗劑、ETB受體拮抗劑和ETA/ETB拮抗劑。肽類ETA拮抗劑作用短暫,不易口服,有BQ123和FK139317。非肽類ETA/ETB雙重拮抗劑RO470203和SB209670等均顯示良好的降壓作用。 鉀通道開放劑(PCOs) 鉀通道開放劑可使血管平滑肌鉀通道開放,血管舒張,血壓下降。PCOs主要有吡那地爾(pinacidil)、色滿卡林(romakalin)、尼可地爾(nicorandil)等第一代PCOs,二氮嗪(diazoxide)、米諾地爾(minoxidil)等二氮嗪衍生物,BPDZ79及3吡啶衍生物KRN2391等。 神經肽Y2受體拮抗劑[15] 神經肽NPY能放大NE的縮血管反應和阻止NE的縮血管作用消失,從而促進高血壓的發(fā)展。NPY受體可分為YYY3三種亞型,Y1在腦中介導降血壓作用,Y2介導升血壓作用。抑制NPYY2受體可達降壓作用。Leu31Pro34NPY是一種活性較強的肽類Y2受體拮抗劑。benextramine、HE90481及αtrinositol(PP56)是非肽類NPY受體拮抗劑,其中αtrinositol(PP56)是目前開發(fā)的非肽類NPY受體拮抗劑中最有前途的一個。 咪唑啉受體激動劑 近年來研究發(fā)現,腦內有能特異性識別咪唑啉類化合物的部位,即咪唑啉受體，大體分為Ｉ1和Ｉ2兩種亞型。Ｉ1主要存在于腦干的孤束核,興奮Ｉ1受體可抑制ＮＡ的釋放,導致血壓下降?，F在已有一些選擇性比較高的Ｉ1受體激動劑試用于臨床,如莫索尼定(moxonidine)、利孟尼啶(riimenidine)等。莫索尼定是Ｉ1受體的選擇性激動劑，最早在德國上市。它對Ｉ1受體的選擇性比對α2受體高40～200倍。在體內,與Ｉ1受體的親和力和血壓下降程度有關。原發(fā)性高血壓患者服用本品后,靜息時血漿ＮＡ水平下降26%～%,血漿腎素活力下降23%～%,收縮壓可下降10%～15%,舒張壓下降10%～18%。莫索尼定口服易吸收,生物利用度高達88%,其消除半衰期約為2～3ｈ?？诜髂岫ǖ淖饔脮r間可長達12ｈ,比其半衰期長得多。這可能是血漿ＮＡ下降遲緩或者莫索尼定在中樞部位消除較慢所致。莫索尼定的不良反應輕微,與可樂定相比,口干或眩暈的發(fā)生率較低。它也不會影響心率、心輸出量和心搏量,且可改善左心室肥大,是一優(yōu)良降壓藥物。 一氧化氮(NO)系統的研究 一氧化氮又稱血管內皮衍生松弛因子(endotheliumderivedrelaxingfactor),是內源性血管擴張劑,更多更深入的研究可能會得到大量理想的降壓藥物。 糜酶抑制劑 近來研究發(fā)現AII的生成僅有小部分通過ACE途徑,而大部分通過非ACE途徑,如糜酶、組織蛋白酶、激肽釋放酶等,其中最主要的是糜酶途徑[16]。糜酶抑制劑的研究將有望為抗高血壓藥物的研究帶來一個新發(fā)展。 主要包括基因抑制和基因增強兩個方面?；蛞种浦饕捎梅戳x技術和decoy技術,工作主要集中在血管緊張肽原和AT1受體的基因抑制?；蛟鰪姺矫鎴蟮啦⒀芯康氖遣捎萌私M織激肽釋放酶基因治療高血壓。 作用于5羥色胺(5HT)受體的藥物 5HT主要通過5HT1A和5HT2A兩種受體發(fā)揮作用。5HT1A激動可介導中樞性降壓, 5HT2A激動可使交感神經活動增加,引起多數血管收縮,血壓上升。藥物有烏拉地爾(uropidil)和酮色林(ketanserin)。 具抗高血壓活性的含硒化合物[17] 多巴胺β單氨合酶(DBM)是兒茶酚胺代謝的關鍵酶,能調節(jié)周圍腎上腺素能活性。苯基氨乙基硒(PAESe)作為DBM的底物類似物具抗高血壓活性。改造后發(fā)現 4OHαCHpAESe(HDMePAESe)，是第一個口服有效的含硒抗高血壓藥。 髓脂素[18] 髓脂素II具明顯的擴血管作用,抑制交感神經張力,引起利尿利鈉效應,并可抑制中樞神經系統。腎臟髓質間質細胞分泌的激素髓脂素Ⅰ在肝臟被轉化為活性形式髓脂素II,所以髓脂素有可能產生有效的降壓作用。8 結語控制高血壓是預防心血管病的主要措施，有關抗高血壓治療研究，不僅表現為抗高血壓治療理念的不斷更新及新型降壓藥物的問世，也表現為對一生已有的包括已到臨床應用多年的抗高重新評估和降低治療藥物及方案選擇的優(yōu)化?？垢哐獕核幬锏难芯恳殉L效安全化的方向發(fā)展，通過改換劑型增加藥物的親和力、聯合用藥、遵守用藥規(guī)則等方法來增加其臨床療效和安全性。盡管目前在高血壓治療方面顯示一定的療效，但對于它們不良反應和長期效果的研究還不夠深入，對于一些難治型高血壓病例還沒有明確療效的手段，因此，還有望進行更多的基礎研究和多中心大規(guī)模的臨床研究開發(fā)出更加有效的藥物和方法。目前抗高血壓藥物和聯合降壓治療方案較多，各有獨自的特點和優(yōu)勢作用，適用于不同的特殊高血壓患者。因此，臨床醫(yī)師需要根據患者的經濟能力、生活習慣等選擇最佳的治療藥物或聯合用藥，以最好的實現個體化的長期降壓治療，并定期觀察治療效果和不良反應，不斷調整和完善治療方案?？偠灾诟哐獕旱闹委熤幸⒅睾侠碛盟?。當然，與之相輔相成的非藥物療法也不可輕視，其核心是：WHO／ISH所強調的四大健康基石：即合理營養(yǎng)、戒煙戒酒、適當運動和心理平衡。正如中國高血壓聯盟主席劉力生教授主編的《高血壓》一書中精辟的指出：高血壓流行不是自然規(guī)律，而是人類生活違背了自然規(guī)律所得到的一種懲罰．只要認識到這一點并正視它，人類是完全可以采取主動來防治高血壓。奧美沙坦腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS)的不適當激活在一些重要的疾病如高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起核心作用，人們對這一發(fā)病機制的認識在不斷加強。近年來，血管緊張素Ⅱ受體AT1拮抗劑(ARB)在臨床上的應用越來越廣泛目 錄1化學性質2高血壓3在中國4藥代動力5降壓療效6比較7小結8臨床研究1化學性質中文名稱 奧美沙坦別名 4(1羥基