【文章內(nèi)容簡介】 吞(吞噬、胞飲)或被細胞融合，集中于靶區(qū)逐步擴散釋出藥物或被溶酶體中的酶降解而釋出藥物。因此，微球在臨床治療上應用為被動靶向(passive target)制劑。 微球在靶向給藥中的應用作為靶向給藥系統(tǒng)的載體是微球在臨床上的重要應用之一，也是近幾年來國內(nèi)外學者研究的熱點之一。采用生物活性材料制成的藥物微球，可以提高藥物的穩(wěn)定性，實現(xiàn)藥物的控釋或緩釋，從而提高了藥物的療效并且減少了藥物對正常組織的毒副作用。根據(jù)微球基質(zhì)材料的不同，一般可以分為兩大類:一類是不可降解微球，如己基纖維素、玻璃等。另一類為可降解微球，如明膠、白蛋白、淀粉和葡聚糖等。可降解藥物微球在降解的過程中體積不斷縮小，可以進入更細小的血管，同時藥物緩慢釋放，起到了藥泵的作用，藥物的療效可以得到大大的提高。因此近幾年來，可降解類藥物微球的研究受到醫(yī)務工作者和材料學者的廣泛重視。 微球在組織工程中的應用目前常用的修復骨缺損的方法如自體骨移植、異體骨移植、人工合成替代物等都在不同程度上存在著一定的缺陷，如供體來源有限、形狀難以加工設計以及存在免疫排斥反應和移植部位病變等問題。隨著近幾年來有關于組織工程的研究為解決以上種種問題提供了一種全新的方法，且為實現(xiàn)人工器官的真正替換成為可能。其中組織工程研究的重點之一就是尋找和制備作為細胞移植與引導新骨生長的支架材料。生物活性微球由于具有較大的比表面積大連工業(yè)大學 2022 屆本科畢業(yè)生論文6有利于細胞的粘附而可以作為組織工程中的支架材料。生物活性玻璃（bioactive glasses）在植入人體后能夠較快的與周圍骨組織產(chǎn)生化學結合，并且能夠激發(fā)生骨細胞的活性，因此已廣泛的應用于骨修復和骨細胞培養(yǎng)之中，但對用于三維骨細胞培養(yǎng)的生物玻璃微球的研究直到近幾年來才受到越來越多的重視。 微球的分類根據(jù)微球制備所用高分子載體材料不同，微球又可分為天然高分子微球(如淀粉微球，白蛋白微球等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球、聚烷基氰基丙烯酸酯毫微球等)二類。其中，由于淀粉微球具有獨特生物降解性、生物相容性、降解速度可調(diào)節(jié)、無毒、無免疫原性、貯存穩(wěn)定、來源充足和價格低廉等優(yōu)點，因而逐漸成為人們研究開發(fā)的熱點和重點。 淀粉微球的研究進展 淀粉微球近10多年來, 微球作為載體應用于藥物的靶向傳輸已引起國內(nèi)外學者的重視。選擇無毒、易生物降解、原料易得的可溶性淀粉制備的微球, 作為一可降解性、理化及生物穩(wěn)定性和極低的毒性。但是采用以往制備方法得到的微球存在機械強度較差,球形結構欠佳等問題, 使微球在載藥、釋藥穩(wěn)定性、等性能方面存在缺陷, 如進入機體后微球的溶脹破裂使所載藥物短時間內(nèi)突然大量釋放, 從而引起機體內(nèi)血藥水平陡然升高, 產(chǎn)生毒副反應。淀粉微球是天然淀粉的一種人造衍生物之一,在眾多的控釋制劑中具有獨特的優(yōu)點：具有微孔結構，易吸附藥物；在生物體內(nèi)具有一定的可變形性。作為藥物載體,淀粉微球經(jīng)酶降解時,微球在骨架崩解前其載藥能力可保持相當長時間,且降解速度可以調(diào)節(jié)。淀粉微球還具有良好的生物相容性,可生物降解、無毒、無免疫原性而且原料來源廣泛、價格低廉，其綜合性能優(yōu)于合成高分子材料和脂質(zhì)體、蛋白質(zhì)等早期的藥物載體。因此，淀粉微球有望成大連工業(yè)大學 2022 屆本科畢業(yè)生論文7為口服定位給藥系統(tǒng)尤其是口服結腸定位給藥系統(tǒng)(OCDDS) 的理想藥物載體。 淀粉微球的應用 淀粉微球在醫(yī)藥中的應用藥物載體系統(tǒng)主要用于載運活性分子（如細胞毒制劑和各種酶）至惡性腫瘤組織和人體器官，然后在靶器官內(nèi)控制釋放。因此有可能利用藥物載體系統(tǒng)來減少藥物的不良反應，改善藥物的某些物理性質(zhì)，提高藥物的選擇性，從而提高藥物的治療指數(shù)。淀粉微球作為藥物載體的優(yōu)點是：生物降解性，生物相容性，降解速度可調(diào)節(jié)，無毒，無免疫原性，貯存穩(wěn)定，淀粉來源充足，價格低廉，與藥物之間相互無影響及符合給藥系統(tǒng)的其他各項要求。淀粉微球已經(jīng)嘗試將其作為靶向制劑的藥物載體應用在鼻腔給藥系統(tǒng) [18]、動脈栓塞技術 [14]、放射性治療 [14]、免疫分析 [19]等領域。資料分析表明, 雖然有多種淀粉微球的合成方法及載藥的臨床試驗報道, 但多集中于單純的微球合成及對藥物釋放個案的應用研究領域。淀粉微球有中性微球和離子微球兩類，中性微球主要包括丙烯?；矸畚⑶颉⑽飨セ⑶?、磁性淀粉微球；離子淀粉微球主要包括陽離子淀粉微球、陰離子淀粉微球。中性微球每克微球包埋 藥物，在包埋過程中藥物成分受到較大的影響。對一些需要緩慢釋放的離子型物不能定量吸附；離子微球每克微球吸附 藥物，能吸附帶相反電荷的離子型藥物，特別對一些需緩慢釋放的藥?？梢远课剑椅剿俣瓤?，吸附量大。 在其他方面的應用由于淀粉微球具有多種活性基團,因此除可作為藥物載體外,通過修飾官能團或改性還可作為安全無毒的工業(yè)吸附劑,在廢水處理、負載金屬催化劑、色譜分離、分子印記、固相萃取、模擬酶催化和生物傳感器等諸多領域獲得應用。大連工業(yè)大學 2022 屆本科畢業(yè)生論文8 淀粉微球的制備方法淀粉微球是天然淀粉的衍生物，它是在引發(fā)劑的作用下使淀粉與交聯(lián)劑進行適度交聯(lián)得到的球形交聯(lián)淀粉, 常用的交聯(lián)劑有環(huán)氧氯丙烷、表氯醇、雙丙烯酰胺、對苯二甲酰氯、偏磷酸鹽、乙二酸鹽等 [12]。淀粉微球與一般交聯(lián)淀粉的顯著區(qū)別為淀粉微球有一定的粒徑及粒徑分布要求。淀粉微球的制備方法有反相乳液聚合法、兩步交聯(lián)法、懸浮聚合法、溶劑揮發(fā)法以及乳化交聯(lián)法等. 反相乳液聚合法制備淀粉微球以可溶性淀粉為原料，N,N′ 亞甲基雙丙烯酰胺(MBAA) 和環(huán)氧氯丙烷(ECH)為交聯(lián)劑，在過硫酸銨(APS) 的引發(fā)下，制得淀粉微球。反相乳液聚合法得到的淀粉微球具有立體網(wǎng)狀結構、較高骨架強度、可生物降解性,所得微球因其比表面積大、吸附性強、力學性能好、反應活性大及可回收等特點，在高分子吸附、生物醫(yī)用、固載催化劑等方面有著廣泛的應用前景。因而反相乳液法是應用最為廣泛的制備淀粉微球的方法，并且得到迅速的發(fā)展。 兩步交聯(lián)法制備淀粉微球先在過硫酸銨(AP)和亞硫酸氫鈉(SB)的引發(fā)下，以N,N′ 亞甲基雙丙烯酰胺(MBAA)為預交聯(lián)劑，與可溶性淀粉交聯(lián)聚合, 再以環(huán)氧氯丙烷(ECH)為交聯(lián)劑進行二次交聯(lián)固化，得到粒徑分布均一、表面粗糙多孔的淀粉微球。通過此法制備的淀粉微球，除可用作藥物載體外，亦可通過對其官能團的修飾或改性后，用作安全無毒吸附劑，有望在廢水處理、負載催化劑、分子印記、模擬酶催化等領域獲得應用。 懸浮聚合法淀粉微球的制備懸浮聚合法是一種高分子微球的傳統(tǒng)制備方法。以二乙烯基苯為交聯(lián)劑,正十八醇為致孔劑，在過氧化苯甲酰引發(fā)下懸浮聚合玉米淀粉,制備烯—二乙烯基交聯(lián)淀粉微球。該法的優(yōu)點在于單體之間交聯(lián)聚合形成具有較高的力學性能、優(yōu)良的耐溶大連工業(yè)大學 2022 屆本科畢業(yè)生論文9劑性的微球，但是孔隙少，比表面和吸附能力有限。 溶劑揮發(fā)法這是制備微球的一種方法，簡單的過程就是，先配置合適濃度的高分子溶液，然后將高分子溶液在連續(xù)相乳化，逐漸揮發(fā)掉溶劑后就得到高分子微球了。如果高分子溶液是油相，就要用水溶液做連續(xù)相，比較多的溶劑油氯仿，乙酸乙酯，水溶液中加SDS等表面活性劑，用超聲，或者劇烈攪拌乳化，室溫下攪拌，揮發(fā)溶劑。水溶高分子則反之，用油相做連續(xù)相。 乳化交聯(lián)法淀粉的醇羥基與具有二元或多元官能團的化學試劑形成二醚鍵或二酯鍵．使兩個或兩個以上的淀粉分子之間“架橋”在一起，呈多維空間網(wǎng)狀結構的反應，稱為交聯(lián)反應。交聯(lián)劑的種類很多，常用于制備交聯(lián)淀粉的交聯(lián)劑有環(huán)氧氯丙烷、甲醛、三氯氧磷、三偏（或三聚）磷酸鈉、六偏磷酸鈉等。環(huán)氧氯丙烷和甲醛的反應為醚化，三氯氧磷和三偏（或三聚）磷酸鈉或六偏磷酸鈉的反應為酯化。 淀粉與其它分子之間也可以交聯(lián)，如淀粉與纖維交聯(lián)，可制成抗水交聯(lián)劑。淀粉交聯(lián)后，平均分子量明顯增加，淀粉顆粒中的直鏈淀粉和支鏈淀粉分子是由氫鍵作用而形成顆粒結構，再加上新的交聯(lián)化學鍵，可增強保持顆粒結構的氫鍵，緊密程度進一步加強，顆粒的堅韌，導致受到糊化時顆粒的膨脹受到限制，限制程度與交聯(lián)量有關,因此交聯(lián)劑有時又稱為抑制劑，交聯(lián)淀粉又稱為抑制淀粉。環(huán)氧氯丙烷分子中具有活潑的環(huán)氧基和氯基，是一種交聯(lián)效果極好的交聯(lián)劑。由于反應條件溫和，易于控制，是經(jīng)常選用的交聯(lián)劑。環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)速度很慢，選用較高的反應溫度和堿性可明顯加速淀粉與環(huán)氧氯丙烷的反應速率。大連工業(yè)大學 2022 屆本科畢業(yè)生論文10 反相乳液聚合 反相乳液聚合基本概況 基本概念傳統(tǒng)的乳液是由親油性單體為分散相，水位連續(xù)相，在親水性乳化劑作用下，形成水包油（O/W）型單體液滴和單體溶脹膠束的乳化體系。反相乳液是由水溶性單體溶于水中的液體作分散相，在親油性乳化劑作用下，用非極性烴類溶劑作連續(xù)相，形成油包水（W/O）型的單體液滴和單體溶脹膠束的乳化體系。該類乳化體系與傳統(tǒng)乳液在組成和體系的相結構上恰成鏡式對照，故而被稱為反相乳液。在反相乳液中，使水溶性單體進行聚合制備聚合物的過程叫反相乳液聚合。反相乳液聚合的最終產(chǎn)物通常是親水性聚合物粒子在連續(xù)油相中的膠體分散體系。這種聚合方法有許多好處，與溶液聚合相比，由于反應位置的分隔化，它把水溶性單體的高聚合速率和高聚合度聯(lián)系在一起。這種聚合方法制備的反相膠乳粒子，很容易反轉并溶解于水中，便于很多領域的應用。 反相乳液聚合研究近況 與傳統(tǒng)乳液聚合相比，反相乳液聚合研究要少得多。除了一些生產(chǎn)技術的專利外，對基本原理的研究從廣泛性和深度來說都還不夠。反相乳液聚合這一開拓性的工作是由美國里海大學 Vanderhoff 等人于 20 世紀 60 年代初用對乙烯苯磺酸鈉在甲苯介質(zhì)中的聚合開始研究。幾十年來，特別是近十年來，對一些水溶性單體進行了反相乳液聚合機理的研究。 反相乳液聚合體系 單體反相乳液聚合所用的單體都是水溶性的，非常難溶于非極性的烴類溶劑中。曾經(jīng)用于反相乳液聚合研究和制備產(chǎn)品的單體有丙烯酰胺、丙烯酸和甲基丙烯酸及其鈉鹽、乙烯基本磺酸鈉、N–乙烯基甲酰胺、 α–丙烯酸硫醚、N大連工業(yè)大學 2022 屆本科畢業(yè)生論文11–乙烯吡咯烷酮、乙烯苯甲基氯化鈉、甲基丙烯酸二氨基乙酯的季銨鹽、α–氨基醚丙烯酸氯化氫等。由于單體的分子結構和性質(zhì)差別比較大，采用不同類型和性質(zhì)的乳化劑形成反相乳液的穩(wěn)定性及反應機理差別較大，重現(xiàn)性不太好，給理論研究帶來了一定困難。 乳化劑的選擇反相乳液體系是油包水型（W/O） ，按其膠體體系對乳化劑的選擇原理，必須選用親油性乳化劑，即親水親油平衡值（HLB）較小的乳化劑，一般 HLB值在 3～6 左右，由于某些單體的離子性和酸度對乳化劑的影響，選用乳化劑的 HLB 值有時可能達到 8～9 左右。乳化劑的用量在一定范圍內(nèi)影響乳膠粒子的大小和穩(wěn)定性。由于不同油相與表面活性劑之間化學匹配不同，乳化劑的用量可在較大范圍內(nèi)變化，一般占油相的 1%～10%，在反相乳液聚合中，一旦單體體系和介質(zhì)確定，要想制得穩(wěn)定性好的膠體，乳化劑種類的選擇是極其重要的。反相乳液采用的乳化劑通常為非離子型，如烷基酸聚氧乙烯醚、脂肪酸聚氧乙烯醚酯、司盤（Span）系列的山梨醇酯；烷基酚、脂肪醇分別與環(huán)氧乙烷的加成物。對不同的單體體系，為了提高其反相乳液的穩(wěn)定性，常用幾種不同的 HLB 值的乳化劑組成復合乳化體系。 油相的選擇反相乳液聚合體系中用非極性介質(zhì)作連續(xù)相，可選擇任何不與水互溶的有機惰性