遺傳藥理學與臨床合理用藥(2)(編輯修改稿)
2025-02-04 07:16 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 豐富且底物范圍廣的一種 CYP450酶。 ?有研究表明， CYP3A4 野生型比突變型的個體對于化療藥物 (表鬼臼毒素等 )所致的白血病有更高的發(fā)生率。認為與野生型增加導致DNA 損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。 細胞色素 P4503A4 (CYP3A4)酶 2022/2/3 29 藥物代謝轉(zhuǎn)移酶 NAT2基因多態(tài)性 ?藥物乙?；x受肝內(nèi)胞漿酶 N乙?；D(zhuǎn)移酶 (Nacetyltransferase， NAT)控制。 ?N乙酰化是大多數(shù)肼和芳香胺類藥物清除的主要代謝途徑。 ?經(jīng)由 NAT代謝的藥物及物質(zhì)有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等。 2022/2/3 30 ?藥物的乙?；x呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線 ,可分為快乙?；x者和慢乙?；x者。二者的發(fā)生率有明顯的種族差異。 ?慢乙酰化代謝者：東方人群 10~30%，西方人群 40~70%，愛斯基摩人無。 2022/2/3 31 ?乙?；x多態(tài)性對藥物的影響：藥物不良反應(yīng)和藥物療效。 ?不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)的藥物，慢乙?；咭装l(fā)生不良反應(yīng)；同樣劑量的藥物慢乙?；呙舾卸煲阴；邉t可能無效。 2022/2/3 32 ?人體內(nèi)有兩種 N乙?；D(zhuǎn)移酶（ Nacetyltransferase, NAT）： NAT1和 NAT2。 ?藥物的乙?；x多態(tài)性主要和 NAT2基因變異有關(guān)。 ?近年來 NAT1基因研究發(fā)現(xiàn)其也有多態(tài)性。 ?乙酰化表型實驗：異煙肼實驗、咖啡因?qū)嶒灐? 2022/2/3 33 NAT2 ?NAT2野生型等位基為 NAT2*4。有 9種最為常見突變等位基因。不同的 NAT2等位基因構(gòu)成不同的表型而有快、中、慢乙?；x者之分。 ?快型乙?；x者的基因型為 NAT2*4的純合子或雜合子，慢型乙?；x者為各種突變等位基因的組合，而中間型則 NAT2*4和其他突變等位基因構(gòu)成的雜合子。 ?某些非遺傳因素也可以增強或減弱乙?；磻?yīng)，例如飲酒、大量攝取葡萄糖等。 2022/2/3 34 ? 快、慢乙?；叩陌l(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快乙?；哒?30％ ~50％，中國人為 70％ ~80％，加拿大愛斯基摩人則可高達95%以上。 ?通過查明快、慢乙?；硇偷姆植悸剩兄趯?jīng)乙?；x的藥物的治療效應(yīng)或毒性作用的控制。 2022/2/3 35 ?在使用常規(guī)劑量時，經(jīng)乙?；x的藥物在慢乙酰化者中容易發(fā)生不良反應(yīng)。 ?如應(yīng)用肼屈嗪后，慢乙酰化者較多產(chǎn)生抗核抗體和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣反應(yīng)，其降壓作用也明顯增強。 ?應(yīng)用普魯卡因酰胺后，慢乙?；咭壮霈F(xiàn)抗核抗體陽性，比快乙?；咻^早發(fā)生狼瘡，而且發(fā)生率也較高。 ?柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代謝者中常見。以異煙肼治療結(jié)核時， 2022/2/3 36 ?慢乙?；咭装l(fā)生外周神經(jīng)病，可因異煙肼蓄積引起肝細胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和普魯卡因銨在慢乙?；咧锌梢鹣到y(tǒng)性紅斑狼瘡，可能與自然界產(chǎn)生的胺和肼化合物代謝不全引起。 ?快乙?；悄虿〔∪硕喟l(fā)生氯磺丙脲 — 酒精性潮紅，而在慢乙?；悄虿∪酥卸酂o此反應(yīng)。 2022/2/3 37 ?乙?；硇秃湍承┳园l(fā)性疾病的發(fā)生有關(guān)。 ?慢乙?；叩母闻K和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類物質(zhì)，致使到達膀胱的芳香胺類物質(zhì)增多，膀胱粘膜的乙?；覆荒苡行Тx芳香胺類物，較易發(fā)生膀胱癌。此外還和結(jié)腸直腸癌、喉癌、乳腺癌等的發(fā)生相關(guān)。 ?在風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病方面，快乙酰化者中發(fā)生機率增高，而且發(fā)病年齡提前，應(yīng)用柳氮磺胺吡啶治療時，比慢乙酰化者需較大劑量，但上消化道不良反應(yīng)較之少見。 2022/2/3 38 2． NATl ?NATl和 NAT2有 87％的同源性， NATl主要呈單態(tài)性，代謝對氨基水楊酸和對氨基苯甲酸。NAT2則呈多態(tài)性，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等。 ?在不同人群中 NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異，高活性的突變等位基因 NATl*10亞洲人中的發(fā)生頻率明顯高于白人。 ?NAT1的快型基因 NATl* 10與膀胱癌和結(jié)腸癌易感性呈正相關(guān)，而與肺癌易感性呈負相關(guān)。 2022/2/3 39 乙醇 (酒精 )脫氫酶和乙醛脫氫酶 ?酒精不耐受和酒精代謝 ?乙醇 (酒精 )脫氫酶 (ADH)為二聚體，由兩個分子量各為 4kD的亞單位組成。 ?胎兒的 ADH無活性，直到 5歲左右才逐步達到成人的活性水平。 2022/2/3 ?ADH活性受遺傳控制，有 5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體 ADH。 ?根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、親電子性、酶促動力了學特征， ADH分為三類， Ⅰ 類、 Ⅱ 類和 Ⅲ 類ADHs。 Ⅰ 類 ADHs較 Ⅱ 類和 Ⅲ 類 ADHs對乙醇代謝有更大的作用。 2022/2/3 40 41 ?乙醛脫氫酶 (ALDH) 乙醛可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、
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