【文章內容簡介】 HNOH 2 NC lONHNNH N NOOC l第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 ? 水楊酸類：乙酰水楊酸 ? 苯胺類：對乙酰氨基酚 ? 吡唑酮類：安乃近 ? 3， 5吡唑烷二酮：羥布宗 ? 鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸 ? 芳基烷酸類：吲哚美辛、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸鈉 ? 1,2苯并噻嗪類：吡羅昔康 ? COX2抑制劑：塞來昔布 阿司匹林 C O O HO C O C H 3合成、雜質、鑒別 理化性質 ?水解及產物的氧化 ?鑒別反應 ? 雜質鑒別： ? 1. 水楊酸：利用水楊酸與硫酸鐵銨試液的顯色反應，采用比色法 ? 2. 酯類：不溶于碳酸鈉試液，檢查藥物在碳酸鈉試液中的澄明度 ? 性質 ： ? 1. 酯鍵易水解失效 ——鄰助效應 ? 2. 鑒別：與三氯化鐵顯色 ——紫堇色 對乙酰氨基酚 N H C O C H 3H O合成、雜質、鑒別 ?雜質成分 :對氨基苯酚 ?雜質來源 :合成及儲存 ?鑒別：對氨基苯酚在堿性條件下與亞硝基鐵氰化鉀生成藍色配合物 穩(wěn)定性 ? 空氣中較穩(wěn)定，水溶液中穩(wěn)定性差，與溶液 pH值有關。 ? 水解產物進一步氧化成醌亞胺類化合物，顏色逐漸變?yōu)榉奂t至棕色，最后為黑色 性質及鑒定 ?酰胺鍵性質 ?酚羥基性質 羥布宗 NNOOC 4 H 9O H理化性質 ?酸堿性 ?鑒別 NNH 3 C OOO H冰 H A c , H C l N NHHO H+H 3 CC O O HC O O HN H 2N H 2H O+ NH ON H 2H甲芬 那酸 N HC H 3C O O HC H 3 同類藥物：格拉非寧、夫洛非寧 N HN C lO HOOO HN HNC F 3O HOOO H吲哚美辛 NC H 3O HOH 3 C OOC l穩(wěn)定性： 水解，強酸強堿易水解產物進一步氧化。 其他的 芳基乙酸藥物：托美丁鈉、依托度酸 芳基乙酸類的前體藥物 萘丁美酮 雙氯芬酸鈉 C O O N aN HC lC lH 3 C OC O O HC H 3萘普生 布洛芬 O HOH 3 CC H 3C H 3合成 C H 3C H 3C H 3C H 3C H 3C H 3C H 3 C O C lA l C l 3C H 3OC l C H 2 C O O C 2 H 5E t O N aO C 2 H 5OC H 3 O1 , N a O H2 , H C lC H 3C H 3C H 3C H 3C H OC H 31 , A g N O 3 , O H2 , H+C O O HC H 3理化性質 ? 酸堿性 ——易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液 ? 鑒別反應 ——異羥肟酸鐵鹽反應 手性代謝問題 布洛芬目前以消旋體給藥。其活性成分是 S（ +） ,R（ ）無效，但在消化道吸收過程中酶的作用下，轉變成活性的 S體 吡羅昔康 NSO HN NOO OHC H 3理化性質 ?酸堿性 ?鑒別 ?本品的三氯甲烷溶液加三氯化鐵，顯玫瑰紅色 同類藥物：美洛昔康、舒多昔康 、噻吩昔康 、伊索昔康 、安吡昔康 COX2 抑制劑 ? 塞來昔布 抗腫瘤藥 生物烷化劑 抗代謝物 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物藥 來源 抗腫瘤金屬化合物 機制 腫瘤治療的新靶點及其藥物 烷化劑的分類 目前該類藥物，按化學結構分 ? 氮芥類 ? 乙撐亞胺類 ? 亞硝基脲類 ? 甲磺酸酯及多元醇類 ? 金屬鉑類配合物 代表藥物 環(huán)磷酰胺 NPONHOC H 2 C H 2 C lC H 2 C H 2 C l. H2 O理化性質： 水溶液不穩(wěn)定，遇熱更易分解 鑒別 ：無水碳酸鈉加熱熔融后，冷卻，濾過，濾液加硝酸使呈酸性后，顯磷酸鹽和氯化物的鑒別反應 體內代謝：兩條途徑 環(huán) 磷 酰 胺 4羥基環(huán)磷酰胺 4酮基環(huán)磷酰胺 醛基代謝物（ 開環(huán)物，不穩(wěn)定 ） 羧酸代謝物物 磷酰氮芥 + 丙 烯 醛 抗癌活性物 膀胱毒性顯著 肝臟 正常組織 酶 正常組織 酶 腫瘤組織 等摩爾 細胞毒作用 去甲氮芥 環(huán)磷酰胺的代謝途徑 卡莫 司汀 C lNHNC lON O理化性質 ?對酸、堿均不穩(wěn)定。分解可釋放出氮和二氧化碳 ?在氫氧化鈉條件下水解，經稀硝酸酸化后，顯氯化物鑒別反應 白消安 H 3 C S OO OO S C H 3O O?堿性條件下不穩(wěn)定，易水解失效，遇熱水解加速 O OOOSS C H 3H 3 CO ON a O HN a O S O 2 C H 3 OOHH+B a C l 2 H 2 O白 色 沉 淀O順鉑 P tC lH 3 NC lH 3 N? 結構特征：平面 ? 理化性質： ?加熱至 170℃ 時即轉化為反式， 反式無效 ?本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉化成反式 同類藥物：卡鉑、奧沙利鉑 抗代謝藥物 ? 嘧啶拮抗劑 ? 嘌呤拮抗劑 ? 葉酸拮抗劑 尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物 代表藥物 氟尿嘧啶 H NNHOFOC lO C H 3OFO C H 3OFO C H 3OHOK FA c N H 2H C O O C 2 H 5C H 3 O N aO C H 3ON a OFC H 3 O HC H 3 O N aH C lH 2 OH NNHOFONNO HFOH 3 CH 3 CO N H 2N H合成 理化性質 ? 空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定，遇強堿條件則發(fā)生開環(huán)反應 ? 可使溴試液褪色 ? 與堿熔融破壞后的水溶液顯氟化物的特殊反應 鹽酸阿糖胞苷 ? 胞嘧啶的拮抗物 ? 水溶液顯氯化物的鑒別 N NH 2 NOHHHO HO HHOO HH C l 口服吸收較差，作用時間短，在肝被胞嘧啶脫氨酶脫去氨基，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷。 理化性質 ? 本品的乙醇溶液與醋酸鉛試液作用后，生成巰嘌呤鉛鹽的黃色沉淀 ? 分子中的巰基可被硝酸氧化成 6嘌呤亞磺酸，進一步氧化為 6嘌呤磺酸，再與氫氧化鈉試液反應生成黃棕色的磺酸鈉鹽 ? 可溶于氨水，再加硝酸銀試液生成不溶于熱硝酸的白色巰嘌呤銀沉淀 NN NHNS HH 2 O巰嘌呤 葉酸類抗代謝物 ——甲氨蝶呤 * NN NNH 2 NN H 2NNHOOO HHOO HC H 3?酸堿兩性 ?酰胺鍵易在酸性溶液中水解，失去活性 ?甲氨蝶呤大劑量引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。 抗腫瘤抗生素 一、多肽類抗生素 ? 放線菌素 D ? 博萊霉素 二、蒽醌類抗生素 ? 鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素） ? 米托蒽醌 抗腫瘤天然藥物 ? 喜樹堿類：喜樹堿、羥基喜樹堿、拓撲替康。 干擾 DNA拓撲異構酶 Ⅰ ，破壞 DNA結構，并抑制DNA的合成 ? 長春花生物堿類：長春堿、長春新堿、長春地辛。阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，可使腫瘤細胞有絲分裂停止于 M期 ? 鬼臼毒素類：依托泊苷、替尼泊甙 ? 紫杉烷類：紫杉醇。 誘導和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成的微管解聚， 腫瘤治療的新靶點及其藥物 ? 蛋白酪氨酸激酶抑制劑 ： 伊馬替尼 、 尼羅替尼 ? 腫瘤血管生長抑制劑 ： 舒尼替尼 、 索拉非尼 β 內酰胺抗生素 分類 ? 青霉素類 ? 頭孢菌素類 ? 碳青霉烯 ? 青霉烯 ? 氧青霉烷 ? 單環(huán)的 β 內酰胺 作用機制 抗菌譜 過敏性 青霉素類 ? 為 6氨基青霉烷酸（ 6APA） 的衍生物， ? 來源： 微生物發(fā)酵 ? 種類：至少可獲得 7種天然青霉素： G、 K、 X、 V、N、 F以及雙氫青霉素。 ? 以青霉素 G、 V療效較好 ? 青霉素 V比青霉素 G穩(wěn)定、耐酸，口服有效 青霉素鈉 NSOC H 3C H 3HHHC O O N aC H 2 C O N H?青霉素鈉的水溶液遇稀鹽酸，即生成白色沉淀；此沉淀能在乙醇、醋酸乙酯、三氯甲烷、乙醛或過量的鹽酸中溶解 ?分解 ： ?堿性或酶條件下，生成青霉醛、青霉胺 ?弱酸性：青霉二酸 ?強酸性：青霉醛、青霉胺 半合成青霉素 ? 耐酸的青霉素 ? 耐酶的青霉素 ? 廣譜青霉素 吸電子 大基團 體內帶電 苯唑西林鈉 阿莫西林 NSN HHOC O O HHOONH 2 ONSN HHOC O O HH3 H 2 OOH ON H 2頭孢菌素類 ?頭孢氨芐 NONHOH HSC O O HH N H 2 . H 2 O?干燥狀態(tài)下穩(wěn)定。水溶液在 pH9以上迅速被破壞。加熱、強酸、強堿和光照能加速分解 ?在溫度升高和濕度加大的條件下易生成高聚物。從而引發(fā)過敏發(fā)應 頭孢噻肟鈉 ? 順式構型，光照下，順式向反式異構體轉化，需避光保存 NONHOH HSC O O N aONOSNH 2 NO非經典 β內酰胺抗生素 ?碳青霉烯： ?青霉烯： ?單環(huán)的 β內酰胺： ?氧青霉烷： ?青霉烷砜類： 亞胺培南 法羅培南 氨曲南 克拉維酸鉀 舒巴坦 四環(huán)素類抗生素 ?基本骨架為并四苯 ABCD1234567891 0 1 1 1 2理化性質 ? 酸堿性：兩性化合物 ? 穩(wěn)定性：氧化變色；水解；酸性消除；堿性開環(huán)；酸性異構化 二甲氨基 ? 和金屬離子的反應：近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物 氨基糖苷類抗生素 ? 鏈霉素 ?結構中由三個堿性中心，可以和各種酸成鹽 ?酸性條件下水解，產物：鏈酶胍、鏈酶糖、 N甲基葡萄糖胺 ?麥芽酚反應：鏈酶糖脫水重排，產生麥芽酚，酸性溶液中，與三價鐵離子形成紫紅色螯合物 ?坂口反應：水解產物鏈霉胍與 8羥基喹啉的乙醇溶液和次溴酸鈉試液反應，顯橙紅色 ?含有醛基：可與醛基反應的試劑都能破壞鏈霉素 大環(huán)內酯類抗生素 ? 結構特征 – 內酯結構的十四元或十六元大環(huán) – 通過內酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或 6去氧糖縮合成堿性甙 分類 —— 依據環(huán)原子數目 ? 紅霉素類及其衍生物 — 14元大環(huán)內酯類抗生素 ? 麥迪霉素類、螺旋霉素類 — 16元大環(huán)內酯類抗生素 ? 阿奇霉素 — 15元大環(huán)內酯類抗生素 紅霉素 OO HOO H O HOO OONO HOH OO?包括 A、 B和 C，通常指紅霉素 A ?酸性條件下易降解失活 ?與硫酸作用，顯紅棕色 ?本品的丙酮溶液遇鹽酸顯橙黃色，漸變?yōu)樽霞t色，轉溶于氯仿中，顯藍色 紅霉素不穩(wěn)定的位點及結構改造 ? C9位羰基成肟：羅紅霉素 ? C6位羥基甲基化：克拉霉素 ? C8位 F取代：氟紅霉素 ? 十五元氮雜環(huán)：阿奇霉素 泰利霉素 酮內酯類 C3位為酮羰基，在C11， C12 成環(huán)狀的氨基甲酸酯 ? 第三代大環(huán)內酯類，對耐青霉素和耐大環(huán)內酯類菌株有很好活性，對酸穩(wěn)定。 ? C3位克拉定糖是引起細菌對大環(huán)內酯類耐藥的原因之一 ? 將 C3位的糖基脫去，將羥基氧化為羰基，有微弱的活性，但無誘導耐藥性，發(fā)現(xiàn)酮內酯。 氯霉素 ?性質穩(wěn)定，耐