藥物化學(xué)第七版第十四章藥物代謝反應(yīng)(編輯修改稿)
2025-02-03 07:48 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 脫烷基： 芳香或脂肪族的硫醚通常在 CYP450酶系的作用下，經(jīng)氧化 S脫烷基生成巰基和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物 6甲巰嘌呤（ 6methylmercaptopurine）經(jīng)氧化代謝脫 6甲基得巰嘌呤（ mercaptopurine）。 6methylmercaptopurine mercaptopurine ? （ 2）氧化脫硫： 氧化脫硫反應(yīng)主要是指對碳 硫雙鍵（ C=S）和磷 硫雙鍵（ P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳 氧雙鍵（ C=O）和磷 氧雙鍵（ P=O）。 ? 硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經(jīng)單加氧酶氧化后生成 S單氧化物，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為 S雙氧化物。這些 S氧化物不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見于硫代酰胺和硫脲的代謝。如硫噴妥（ thiopental）經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥（ pentabarbital）。 ? （ 3） S氧化反應(yīng)： 硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫 S烷基代謝外，還會在黃素單加氧酶或 CYP450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會被進(jìn)一步氧化生成砜。 ? 如抗精神失常藥硫利達(dá)嗪（ thioridazine），經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪（ mesoridazine），其抗精神失?；钚员攘蚶_(dá)嗪高 1倍 6． 醇和醛的氧化 ? 含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接排出體外。 二、還原反應(yīng)（ reductions） ? 1． 羰基的還原 酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán)，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個(gè)手性羥基，主要是 S構(gòu)型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖藥乙酸己脲（ acetohexamide）經(jīng)代謝后以生成 S（ ?） 代謝物為主；鎮(zhèn)痛藥 S（ +） 美沙酮（ methadone）經(jīng)代謝后生成 3S， 6S?（ ?） 美沙醇。 acetohexamide S（ ?） 代謝物 methadone 3S， 6S?（ ?） 美沙醇 ? 2． 硝基的還原 ? 芳香族硝基在代謝還原過程中，在 CYP450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個(gè)多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會抑制還原反應(yīng)。 還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。 ? 3． 偶氮基的還原 ? 偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)也是在 CYP450酶系、NADPHCYP450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進(jìn)行的。氧的存在通常也會抑制還原反應(yīng)的進(jìn)行。還原中，偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個(gè)氨基。 例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶（ sulfasalazine）在腸中被腸道細(xì)菌還原生成磺胺吡啶（ sulfapyridine）和 5氨基水楊酸（ 5aminosalicylic）。后兩者均有抗菌作用。 sulfasalazine sulfapyridine 5aminosalicylic 三、脫鹵素反應(yīng)（ dehalogenation） ? 在日常生活中，許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學(xué)溶劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。 ? 在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。 ? 氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。 CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。這一反應(yīng)需被代謝的分子中至少有一個(gè)鹵素和一個(gè) ?氫原子。偕三鹵代烴，如三氯甲烷，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強(qiáng)的酰氯或羰酰氯中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。 ? 抗生素氯霉素（ chloramphenicol）中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對 CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?。這是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一 。 四、水解反應(yīng)（ hydrolysis） ? 水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行，這些酶主要分布在血液中，其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)行非酶的水解。 ? 體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（ cocaine）在體外用人肝臟酶催化水解時(shí)，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而在體內(nèi)正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。 cocaine procainamide X＝ NH procaine X＝ O 第四節(jié) 第 Ⅱ 相的生物轉(zhuǎn)化 phase Ⅱ biotransformation ? 第 Ⅱ 相生物轉(zhuǎn)化又稱 結(jié)合反應(yīng)（ conjugation） ，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第 Ⅰ 相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。 ? 結(jié)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式 。然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第 Ⅰ 相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。 ? 藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。 第 Ⅱ 相的生物轉(zhuǎn)化 phase Ⅱ biotransformation ? 對于有多個(gè)可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行多種不同的結(jié)合反應(yīng)，如 對氨基水楊酸（ paminosalicylic acid）。 谷胱甘肽結(jié)合 硫酸酯化結(jié)合 葡萄糖醛酸的結(jié)合 2 4 1 氨基酸的結(jié)合 3 氨基酸的結(jié)合 3 5 6 甲基化結(jié)合 乙?；Y(jié)合 一、葡萄糖醛酸的結(jié)合（ glucuronic acid conjugation） ? 和葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基（ pKa ）和多個(gè)羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。 ? 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷 5二磷酸 ?D葡萄糖醛酸
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