苯并噻唑2-甲酸的合成及應(yīng)用研究進(jìn)展(編輯修改稿)
2025-02-02 23:31 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 o l y s i s o f e s t e r f o r 2 B e n z o t h i a z o l e c a r b o x y l i c a c i d( 8 0 % )NSC O O E tNSC O O HC H 3 O H , 1 h圖 1 7 酯 水 解 生 成 苯 并 噻 唑 2 甲 酸F i g 1 7 H y d r o l y s i s o f e s t e r f o r 2 B e n z o t h i a z o l e c a r b o x y l i c a c i dN a O H（ 9 2 % ）S HN H 2NSC O O HC H 3 O H , 1 h圖 1 1 0 苯 并 噻 唑 2 甲 酸 的 合 成F i g 1 1 0 S y n t h e s i s o f 2 B e n z o t h i a z o l e c a r b o x y l i c a c i dN a O HC COOO E tE t O＋4 h , 回 流NSC O O H圖 1 9 苯 并 噻 唑 2 甲 酸 的 合 成F i g 1 9 S y n t h e s i s o f 2 B e n z o t h i a z o l e c a r b o x y l i c a c i dK M n O 4 , 回 流NSC H 3H 2 S O 4 , H 2 O6 合成法， 回流 4 h 后，在室溫下，以 NaOH 為 助 劑，甲醇 為溶劑， 反應(yīng) 1 h ，最終得到產(chǎn)品苯并噻唑 2甲酸（圖 110）。 反應(yīng)機(jī)理可能為：氮原子對(duì)羰基碳發(fā)生親核進(jìn)攻，得到酰胺中間體，隨后硫原子 又 發(fā)生親核進(jìn)攻而脫水閉環(huán) 。 該方法是利用 鄰氨基苯硫酚 合成苯并噻唑類衍生物常用的制備方法。 其他合成方法 Ahmad M. Farag 等 在新的取代噻吩合成過程中得到了苯并噻唑 2甲酸；當(dāng)用濃鹽酸酸化噻吩衍生物反應(yīng)液并經(jīng)抽濾、水洗及干燥 后，母液中出現(xiàn)了 一種 沉淀物，將沉淀物重結(jié)晶后用紅外光譜等分析 ， 結(jié)果顯示，沉淀物為苯并噻唑 2甲酸。 此外，用二聚酯（見圖 111）在 NaOH 溶液中， 30 ℃條件下反應(yīng) 2 h，再經(jīng)酸化最終也制得了苯并噻唑 2甲酸，如圖 111 所示。 2 應(yīng)用 醫(yī)學(xué)及 醫(yī)藥領(lǐng)域 2取代 苯并噻唑 類衍生物 作為一種含氮雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性與藥理活性 [1315]，被作為重要的 藥物合成結(jié)構(gòu)單元。 苯并噻唑 2甲酸， 作為 2取代苯并噻唑化合物，是 一種 重要的有機(jī)醫(yī)藥中間體 [1619]， 在抗癌、消炎、抗病毒等方面 發(fā)揮著重要的 作用。 抗病毒 作用 嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥 （ severe acute respiratory syndrome， 簡稱 SARS）是一種具有高度傳染性和致命性的呼吸道疾病 ， 8000 多人曾被感染 ； 其中 10%的感染者死在 SARS 出現(xiàn)的幾個(gè)月內(nèi)。權(quán)威專家和世界衛(wèi)生組織 (WHO)之間合作研究出 了新型冠狀病毒（ CoV） ，并 把它 作為快速識(shí)別 SARS 感染病因的試劑。 PillaiyarThanigaimalai 等 [20]介紹了低分子量肽 SARS 冠狀病毒胰凝乳蛋白酶(3CL)抑制劑的設(shè)計(jì) 與 合成方法。 3CL 也稱為主蛋白酶，在形成病毒聚蛋白的過程以及控制復(fù)制酶活性中起著很大的作用。一系列的研究結(jié)果顯示，二肽型蛋白酶抑制劑對(duì) 3CL 有中度至良好的抑制活性。特別引起注意的是化合物 A 和 B（圖N HS OO NSC O O HN a O H , 3 0 ℃ , 2 ha q , H C l圖 1 1 1 苯 并 噻 唑 2 甲 酸 的 合 成F i g 1 1 1 S y n t h e s i s o f 2 B e n z o t h i a z o l e c a r b o x y l i c a c i d7 21）的抑制活性尤其好，其抑制常數(shù)（ Ki）值分別是 和 mM。該課題 組 模擬了化合物 A 與 SARS 冠狀病毒 3CL 蛋白酶的結(jié)合作用。通過對(duì)肽類化合物以及其對(duì) SAR 有效的抑制活性的初步研究，得知化合物的某些結(jié)構(gòu)特征增強(qiáng)了其自身的抑制活性。這些結(jié)構(gòu)分別是：苯并噻唑的頭部處于 S139。位，一個(gè) 內(nèi)酰胺單元處于 S1 位，適當(dāng)疏水性的亮氨酸處于 S2 位，處于 N芳基甘氨酸與骨干H 供體間一個(gè) H 處于 S3 位。研究結(jié)果 表明 作為有效部位， 苯并噻唑是 P139。部位最合適的結(jié)構(gòu)單元。 在此 研究基礎(chǔ)上， 該課題組 以苯并噻唑 2羧酸衍生物為母體（見圖 22），改變連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu)， 設(shè)計(jì)合成了一系列具有新的 P3 骨架的二肽蛋白酶抑制劑，可以有效的抑制 SARSCoV 3CLpro 的活性 [21]。 此 研究為 抑制SARS 感染做出了巨大的貢獻(xiàn)。 消炎作用 苯并噻唑 2甲酸不僅可以用 來制備抵 抗病毒 的藥物 ，還可以用于 合成 抗 炎癥性疾病 的藥物 [22]。 趨化因子受體（ chemokine receptors，簡稱 CCR1），是一類特SNON HONHONHHNOO圖 2 1 化 合 物 A 與 B F i g 2 1 C o m p o u n d A a n d BASNON HONHONHHNOBOSNON HONHONHHNO圖 2 2 苯 并 噻 唑 2 羧 酸 衍 生 物F i g 2 2 D e r i v a t i v e s o f 2 b e n z o t h i a z o l e c a r b o x y l i c a c i d8 異性地吸引白細(xì)胞的小分子蛋白質(zhì)，通過與配體的相互作用，調(diào)解了白細(xì)胞的活化和遷移，對(duì)炎性疾病的發(fā)展至關(guān)重要 ，其結(jié)構(gòu)如圖 23所示 。 Cullen [23]用迭代并行適度撞擊的方法合成了一系列新的，有效的 CCR1抑制劑。最初的命中率包括三部分：胺、中心氨基酸和 N端 。 這些 CCR1數(shù)據(jù)揭示了： (1)胺部分的改變是不合適的； (2)分子的中心部位更偏向于容納小的氨基酸； (3)N端的取代基大體變形性較好。這導(dǎo)致 CCR1比其他的 CCR族有更高的選擇性和微粒體穩(wěn)定性，并且具有更好的藥物代謝活性。 此研究 為 未來抗癌 及 消炎藥物的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。 抗癌作用 異常蛋白質(zhì)磷酸化經(jīng)常 引發(fā) 形成 人類各種疾病 。在 518個(gè)人類基因編碼蛋白
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