神經(jīng)毒理學(xué)基本知識及實驗方法(編輯修改稿)
2025-02-02 06:53 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 用 ? 干擾易興奮細胞膜的功能 ? 干擾細胞能量的產(chǎn)生 ? 與生物大分子結(jié)合 ? 與蛋白質(zhì)結(jié)合 ? 與核酸結(jié)合 ? 與脂質(zhì)結(jié)合 ? 膜自由基損傷 ? 細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào) ? 選擇性細胞死亡 ? 體細胞非致死性遺傳改變 ? 誘發(fā)凋亡 神經(jīng)毒性作用機制 ? 神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性 ? 通道與神經(jīng)毒性 ? 受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)毒性 ? 神經(jīng)膠質(zhì)細胞與神經(jīng)毒性 ? 細胞骨架與神經(jīng)毒性 神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性 ? 神經(jīng)遞質(zhì)釋放依賴于許多生物化學(xué)和電化學(xué)活動的協(xié)調(diào)作用，不僅與突觸前神經(jīng)元的動作電位有關(guān)，還包括鈣動員和突觸前神經(jīng)末梢遞質(zhì)儲存囊泡與質(zhì)膜的融合、融合后囊泡中的神經(jīng)遞質(zhì)被釋放到突觸間隙、與突觸后膜上高度特異性受體結(jié)合將化學(xué)信息再轉(zhuǎn)換成電信號或調(diào)控其他神經(jīng)化學(xué)活動等一系列活動。 ? 毒物可通過干擾遞質(zhì)合成酶活性或遞質(zhì)前體物質(zhì)的利用影響神經(jīng)遞質(zhì)合成；可通過影響囊泡中神經(jīng)遞質(zhì)的儲存或釋放、影響神經(jīng)遞質(zhì)滅活或清除（重攝取或遞質(zhì)分解酶）、干擾神經(jīng)遞質(zhì)與受體作用或毒物本身直接與受體結(jié)合等作用影響神經(jīng)系統(tǒng)正常功能 。 神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性 例： ? 有機磷和氨基甲酸酯類殺蟲劑 —— 選擇性抑制乙酰膽堿酯酶活性，從而抑制乙酰膽堿遞質(zhì)的滅活，造成突觸間隙大量乙酰膽堿遞質(zhì)堆積，過度刺激突觸后膜上的相應(yīng)受體，使突觸后神經(jīng)元正?；顒邮艿接绊?，產(chǎn)生一系列中毒癥狀。 ? 最強的脊椎動物神經(jīng)遞質(zhì)釋放激動劑之一的黑寡婦毒素 (latrotoxin)——可引起囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)暴發(fā)性非特異釋放，隨之破壞神經(jīng)末梢。 ? 可卡因和它的同類物 —— 通過抑制多巴胺和其他單胺的突觸重吸收提高突觸間隙多巴胺遞質(zhì)濃度。 ? 乙醇 —— 影響兒茶酚胺類遞質(zhì)釋放、吸收和代謝，并刺激 GABA受體活性。 ? 肉堿毒素 —— 阻斷神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放，引起遲緩性癱瘓。破傷風(fēng)毒素 —— 阻斷脊髓抑制性神經(jīng)元產(chǎn)生的氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)釋放，導(dǎo)致肌肉強直，進一步發(fā)展為致死性僵硬和痙攣性抽搐。一些動物毒素如 β －金環(huán)蛇毒素 —— 作用于突觸前，通過特異的減少遞質(zhì)的釋放以阻斷神經(jīng)肌肉傳遞從而致使從而致使運動終板對神經(jīng)刺激不起反應(yīng)。 通道與神經(jīng)毒性 ? Na+通道 河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX)—— 能阻斷 Na+通道電導(dǎo)的升高，破壞動作電位的生成。 擬除蟲菊酯類殺蟲劑和 DDT—— 引起神經(jīng)元電壓門控 Na+通道關(guān)閉延遲，神經(jīng)元反復(fù)持續(xù)去極化造成神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，表現(xiàn)為運動失調(diào)、驚厥抽搐、振顫、易激惹和手舞足蹈綜合癥等。 局部麻醉藥普魯卡因和可卡因 —— 對 Na+通道和 K+通道均有阻斷作用。 通道與神經(jīng)毒性 ? Ca2+通道 Ca2+通道在神經(jīng)和肌肉活動中（包括神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放、動作電位的生成和興奮性收縮偶聯(lián)等）發(fā)揮著重要作用，因此是許多治療藥物、神經(jīng)毒素和神經(jīng)毒物的潛在作用靶部位。傳統(tǒng)上將電壓依賴性 Ca2+通道分為四型，即 T型、 L型、 N型和 P型 殺蟲劑胺菊酯 —— 阻斷成神經(jīng)細胞瘤細胞和竇房結(jié)細胞的 T型Ca2+通道。 辛醇 —— 選擇性阻斷下橄欖體神經(jīng)元 T型 Ca2+通道，在成神經(jīng)細胞瘤細胞中阻斷 T型和 L型 Ca2+通道。 鉛 —— 是一種較強的 N型 Ca2+通道非選擇性阻斷物。 受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)毒性 ? 受體 受體可被看作是能與毒物發(fā)生高親和性反應(yīng)并產(chǎn)生特殊效應(yīng)的大分子。 毒物分子可模擬內(nèi)源性配基，引起激動劑樣作用。 毒物分子可能結(jié)合于受體，但并不引起激活效應(yīng)，而是阻斷內(nèi)源性配基的作用（即拮抗作用） 毒物可能對受體產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)。如有些毒物不是結(jié)合于內(nèi)源性配基的同一位點，而是結(jié)合于生物大分子的相鄰部位，這種作用可引起構(gòu)象變化而影響受體與神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合。 由谷氨酸傳遞的神經(jīng)毒性被稱為興奮毒性（ excitoxicity）。 ? 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子 神經(jīng)毒物除了可影響受體以外，還可以影響細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子如 Ca2+ 、肌醇磷酸酯、蛋白激酶等。 即早反應(yīng)基因
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