藥學]藥理學---抗腫瘤藥(編輯修改稿)
2025-01-31 16:40 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了 DNA的正常雙螺旋結(jié)構，從而使腫瘤細胞 DNA復制停止，阻礙細胞分裂。反式無此作用。 ? 合成，側(cè)重于無機反應。 （碳鉑） 毒性小，解決水溶性 第一個對膀胱癌有效 第二代鉑配合物 第一個手性鉑類藥物 P tOH 3 NOH 3 NOOH 2NNH 2P tOOOO ? 構效關系 ? 結(jié)構改造思路：與順鉑無交叉耐藥性，有較好的口服吸收活性，與順鉑有不同的劑量限制性毒性 P tC lH 3 NC lH 3 N雙齒配位體代替單齒可增加活性 取代體有適當?shù)乃馑俾? 烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代可明顯增加治療指數(shù) 中性配合物比離子配合物活性高 整體平面正方形和八面體構型活性高 抗代謝抗腫瘤藥物 Antimetabolic Agents 作用機制：通過抑制 DNA合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡。 ? 抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細胞為主。但其選擇性也較小，對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。 特點： ? 抗代謝藥物的抗瘤譜相對烷化劑較窄。 ? 由于抗代謝藥物的作用點各異，交叉耐藥性較少。 ? 抗代謝藥物結(jié)構上與代謝物很相似，大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構作細微的改變而得的。 抗代謝藥物分類 ? 嘧啶拮抗劑 ? 嘌呤拮抗劑 ? 葉酸拮抗劑 生物電子等排體：具有相似的物理和化學性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團。 尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物 一、嘧啶拮抗劑 1. 氟尿嘧啶 * 5FU 命名： 5氟 2,4(1H,3H)嘧啶二酮 性質(zhì)：空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸馬水溶液、強堿中不穩(wěn)。 P236 特點：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快 改造物中以 5FU抗腫瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（ Ts）的抑制劑 抗瘤譜廣，是治療實體瘤的首選藥 H NNHOFO合成 氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無水氟化鉀作用進行氟化，得氟乙酸乙酯，然后與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，再與甲基異脲縮合成環(huán)，稀鹽酸水解即得本品。 C lO C H 3OFO C H 3OFO C H 3OHOK FA c N H 2H C O O C 2 H 5C H 3 O N aO C H 3ON a OFC H 3 O HC H 3 O N aH C lH 2 OH NNHOFONNO HFOH 3 CH 3 CO N H 2N H結(jié)構改造 ? 5FU毒副作用大，結(jié)構改造主要 N1位， ? 替加氟 ? 雙呋氟尿嘧啶 5FU的前藥，毒性降低 ? 卡莫夫 ? 去氧氟尿苷 (氟鐵龍 ) 選擇性較高 2. 鹽酸阿糖胞苷 * 化學名： 1βD呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶鹽酸鹽 性質(zhì)：極易溶于水。 本品口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果 作用機制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用。 AraCTP通過抑制 DNA多聚酶及少量摻入 DNA，阻止 DNA的合成，抑制細胞的生長。與其它抗腫瘤藥合用可提高療效。 N NH 2 NOHHHO HO HHOO HH C l設計思路：阿糖為核糖的差向異構體，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。 缺點：口服吸收較差，作用時間短，在肝被胞嘧啶脫氨酶脫去氨基，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷 改造：為了阻止阿糖胞苷在體內(nèi)脫氨而失活，延長作用時間，將其氨基用鏈烴基酸酰化，做成前藥，抗腫瘤作用強而持久。 依諾他賓，棕櫚酰阿糖胞苷，氮雜胞苷 二、嘌呤拮抗劑 設計思路：腺嘌呤和鳥嘌呤是ＤＮＡ的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。 NN NHNO H1. 巰嘌呤 6MP 化學名： 6嘌呤巰醇一水合物 性質(zhì)：極微溶于水和乙醇，遇光變色 作用機制：體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?6硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔?AMP）；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制 DNA和 RNA的合成。 NN NHNS HH 2 O（ 1）磺巰嘌呤鈉 (
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