藥學(xué)]藥理學(xué)---抗腫瘤藥-在線瀏覽
2025-02-21 16:40本頁面
【正文】 烷化作用。 NC lC lO 氮原子上引入一個(gè)氧（吸電子），使 N上電子云密度減少 形成乙撐亞胺離子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性 芳香氮芥 引入的芳環(huán)與 N上孤對(duì)電子產(chǎn)生共軛，減弱了 N的堿性。 H2O 設(shè)計(jì)原理：引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，有兩個(gè)考慮 1. 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細(xì)胞，利用 前體藥物 起到靶向作用。 體內(nèi)代謝：在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細(xì)胞色素 P450酶氧化成 4OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強(qiáng)的烷化劑。 作用機(jī)制：同環(huán)磷酰胺，體外無效，需體內(nèi)代謝活化， 不同：環(huán)上 N氯乙基易被代謝脫去，生成單氯乙基環(huán)磷酰胺（有神經(jīng)毒性），抗瘤譜不同。 ? 某些結(jié)構(gòu)在氮原子上取代吸電子基團(tuán)，降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用 硫代磷?；w積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對(duì)酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。 與 DNA作用時(shí)，氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的 N進(jìn)行烷基化。 OPNNNSPNNN結(jié)構(gòu)特征： 1. 具有 β氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元 2. β氯乙基的較強(qiáng)親脂性，使之易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等 3. 具有最廣譜的抗腫瘤作用 4. N亞硝基的存在，使得 N與相鄰 C=O之間的鍵不穩(wěn)定，生理?xiàng)l件下就分解成親核試劑，與 DNA的組分發(fā)生烷基化 作用機(jī)制：親核試劑與 DNA形成鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（發(fā)生在一條 DNA鏈的鳥嘌呤和另一條鏈的胞嘧啶之間） （卡氮芥） 命名： 1,3雙（ β氯乙基） 1亞硝基脲 性質(zhì)：無色或微黃，結(jié)晶，無臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液 C lNHNC lON O3 2 1 對(duì)何杰金病、肺癌 抗腫瘤療效優(yōu) 及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效 毒性低 優(yōu)于卡莫司汀 C l N NHONOC l N NHONO 結(jié)構(gòu)中引入糖基作為載體，改變 理化性質(zhì)，水溶性增加，提高對(duì) 某些器官的親和力，即提高藥物 的選擇性，毒副作用降低，尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰島的 β細(xì)胞攝取，故在胰島中有較高的濃度，對(duì)胰小島細(xì)胞癌有 獨(dú)特療效 。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺， 微溶于水 ，不溶于乙醇。 繼續(xù)加熱至 270℃ 熔融，分解成金屬鉑。 本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化成反式。反式無此作用。 （碳鉑） 毒性小，解決水溶性 第一個(gè)對(duì)膀胱癌有效 第二代鉑配合物 第一個(gè)手性鉑類藥物 P tOH 3 NOH 3 NOOH 2NNH 2P tOOOO ? 構(gòu)效關(guān)系 ? 結(jié)構(gòu)改造思路：與順鉑無交叉耐藥性，有較好的口服吸收活性，與順鉑有不同的劑量限制性毒性 P tC lH 3 NC lH 3 N雙齒配位體代替單齒可增加活性 取代體有適當(dāng)?shù)乃馑俾? 烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代可明顯增加治療指數(shù) 中性配合物比離子配合物活性高 整體平面正方形和八面體構(gòu)型活性高 抗代謝抗腫瘤藥物 Antimetabolic Agents 作用機(jī)制：通過抑制 DNA合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。但其選擇性也較小，對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。 ? 由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性較少。 抗代謝藥物分類 ? 嘧啶拮抗劑 ? 嘌呤拮抗劑 ? 葉酸拮抗劑 生物電子等排體：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)。 P236 特點(diǎn)：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快 改造物中以 5FU抗腫瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（ Ts）的抑制劑 抗瘤譜廣，是治療實(shí)體瘤的首選藥 H NNHOFO合成 氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無水氟化鉀作用進(jìn)行氟化，得氟乙酸乙酯，然后與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，再與甲基異脲縮合成環(huán)，稀鹽酸水解即得本品。 本品口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果 作用機(jī)制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用。與其它抗腫瘤藥合用可提高療效。 缺點(diǎn)：口服吸收較差，作用
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