醫(yī)學(xué)]3外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化(編輯修改稿)
2025-01-31 07:51 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 形，有些致癌物也具有經(jīng)胎盤致癌作用。 ? 大部分外源化學(xué)物透過胎盤的機(jī)理是 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 ，而胚胎發(fā)育所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，則通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入胚胎 。 衛(wèi)生毒理學(xué)系 Toxicants are eliminated from the body by several routes ? Urinary excretion ? Exhalation ? Biliary Excretion via Fecal Excretion ? CSF Milk Sweat Saliva 排 泄 Excretion 衛(wèi)生毒理學(xué)系 經(jīng)腎臟 主要排泄機(jī)理 腎小球 濾過 腎小球 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 腎小管 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 膜孔 40－ 80197。 MW69000 有機(jī)陰、陽離子 蛋白結(jié)合性毒物 極性毒物 —隨尿排出 脂溶性毒物 —重吸收 衛(wèi)生毒理學(xué)系 ? 外源性化學(xué)物由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入膽汁而排泄 ? 外源性化學(xué)物從膽汁進(jìn)入小腸后，可能有兩條去路： 1)直接排出體外； 2)腸肝循環(huán) 經(jīng)糞便 ? 腸肝循環(huán) (enterohepatic circulation) ：是指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學(xué)物又重新被吸收的過程。 毒理學(xué)意義 衛(wèi)生毒理學(xué)系 經(jīng)肝膽排出和肝腸循環(huán) 毒物 腸道 全身其他臟器 膽汁 貯存 代謝 肝臟 消化道 血液 糞 便 解毒 排出體外 消化道不吸收 衛(wèi)生毒理學(xué)系 ? 其排泄速度與血 /氣分配系數(shù)成反比，即血?dú)夥峙湎禂?shù)越大，排泄越慢 ? 與吸收速度相反 經(jīng)肺排泄 衛(wèi)生毒理學(xué)系 其它排泄途徑 乳汁排出 脂溶性毒物如 DDT、 PCB、多溴聯(lián)苯和 TCDD等 ?；瘜W(xué)性質(zhì)與鈣類似的金屬（如鉛）以及能與鈣形成配位體的螯合劑。 汗腺和唾液腺排出 非解離態(tài)、脂溶性毒物 頭發(fā)和指甲排出 砷、汞、鉛、錳等 腦脊液 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)參與腦脊液排出毒物的過程 衛(wèi)生毒理學(xué)系 Metabolism: adverse effect depends on the concentration of active pound at the target site over time ? The process by which the administered chemical (parent pounds) are modified by the anism by enzymatic reactions. ? 1o objectivemake chemical agents more water soluble and easier to excrete – decrease lipid solubility decrease amount at target – increase ionization increase excretion rate decrease toxicity ? BioactivationBiotransformation can result in the formation of reactive metabolites 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化 衛(wèi)生毒理學(xué)系 Metabolism 1) Decrease biological activity 2) Increase excretability General Scheme of Xenobiotic Biotransformation Lipophilic Hydrophilic (parent pound) (metabolite) Phase I Phase II (oxidative) (synthetic) Metabolites Metabolites Bioactivation Detoxification Detoxification polarity functionality size ionization water solubility Increase excretability 衛(wèi)生毒理學(xué)系 生物轉(zhuǎn)化 Biotransformation ? Key ans in biotransformation – LIVER (high) – Lung, Kidney, Intestine (medium) – Others (low) ? Biotransformation Pathways * Phase Imake the toxicant more water soluble * Phase IILinks with a soluble endogenous agent (conjugation) 衛(wèi)生毒理學(xué)系 Ⅰ 相反應(yīng)發(fā)生的部位 反應(yīng)酶 部位 氧化反應(yīng) 細(xì)胞色素 P450 微粒體 黃素加單氧酶 微粒體 前列腺素 H合成酶 微粒體 醇脫氫酶 胞液 醛脫氫酶 線粒體、胞液 醛氧化酶 胞液 黃嘌呤氧化酶 胞液 單胺氧化酶 線粒體 雙胺氧化酶 胞液 反應(yīng)酶 部位 還原反應(yīng) 偶氮和硝基還原 腸道菌叢 ,微粒體 ,胞液 羰基還原 胞液、血液、微粒體 二硫還原 胞液 硫氧化物還原 胞液 醌還原 胞液、微粒體 還原脫鹵 微粒體 水解反應(yīng) 酯酶和酰胺酶 微粒體 ,胞液 ,溶酶體 ,血液 肽酶 血液、溶酶體 環(huán)氧化物水化酶 微粒體、胞液 衛(wèi)生毒理學(xué)系 Location of CYPs in the cell 衛(wèi)生毒理學(xué)系 Catalytic cycle of cytochrome P450 1. Hydroxylation of an aliphatic or aromatic carbon。 2. Epoxidation of a double bond。 3. Heteroatom (S, N, and I) oxygenation and Nhydroxylation。 4. Heteroatom (O, S, and N) dealkylation。 5. Oxidative group transfer。 6. Cleavage of esters。 7. Dehydrogenation. 衛(wèi)生毒理學(xué)系 CYPs ?Nomenclature of cytochromes P450. Members of the same family share 40% amino acid homology, and members of the same subfamily share 55% amino acid homology. ?there are 57 human genes and 102 mouse genes. ?Italics are used to designate genes, whereas mRNAs and proteins are nonitalicized by convention. ? 衛(wèi)生毒理學(xué)系 O 2 H 2 O N A D P H 2 N A D P RH （毒物） ROH （氧化產(chǎn)物） 混合功能氧化酶系 hydroxylation of aliphatic amp。 aromatic carbons N, O and Sdealkylation Noxidation amp。 Nhydroxylation Sulfoxidation desulfuration oxidative deamination oxidative dehalogenation epoxidation Reaction catalysed by cytochrome P450 衛(wèi)生毒理學(xué)系 衛(wèi)生毒理學(xué)系 脂肪族羥化 O 八甲磷 N羥甲基八甲磷 衛(wèi)生毒理學(xué)系 芳香族化合物的羥化 西維因 1
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