有機溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉(編輯修改稿)
2025-01-19 14:10 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 的原則 ? EMEA ? 第一類溶劑：不議使用。一旦作為起始原料、溶劑，或者反應(yīng)副產(chǎn)物，或者由其他溶劑帶入時，殘留量需符合 ICH相關(guān)規(guī)定。 ? 殘留量控制方法：隨引入情況不同而不同 ? 直接控制終端產(chǎn)品 ? 控制中間體 ? 控制引入第一類溶劑的物質(zhì) 確定何種溶劑需進行研究的原則 ? EMEA ? 第二類溶劑：可直接對終產(chǎn)品進行控制，可對中間體進行控制，結(jié)果需符合 ICH相關(guān)規(guī)定 ? 當 6批試生產(chǎn)規(guī)?；蛘?3批生產(chǎn)規(guī)模的中間體檢測結(jié)果顯示殘留量低于 ICH規(guī)定限度的十分之一時，可不對終產(chǎn)品進行控制。 確定何種溶劑需進行研究的原則 ? 研究原則： ? 考慮到各類有機溶劑有毒性和在終產(chǎn)品中殘留的可能性，建議： ? 第一類溶劑：無論任何步驟使用，均需進行檢測 ? 第二類溶劑：無論任何步驟使用，均需進行檢測 ? 第三類溶劑：建議可僅對用于終產(chǎn)品精制的此類溶劑進行研究。 確定何種溶劑需進行研究的原則 ? 研究原則： ? 第四類溶劑 ? 若結(jié)構(gòu)與毒性大的溶劑非常接近，建議盡量不使用 ? 注意中間體的處理，盡量除盡 ? 根據(jù)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，參考其他的有機溶劑的檢測方法進行檢測和控制 ? 注意檢測圖譜中未知峰的情況，盡量進行歸屬，若無法歸屬，可以控制揮發(fā)性雜質(zhì)總量。 質(zhì)量標準的制訂和修訂 ? 殘留量表示方法：濃度限度 ? 計算公式： ? 濃度限度（ %）＝ PDE/(1000 劑量 ) 100% ? 其中： PDE： mg/天 ? 劑量：一般為 10g/天 質(zhì)量標準的制訂和修訂 ? PDE、濃度限度的比較 ? PDE值：絕對值，控制精確，但可能忽略多種溶劑的綜合影響。 ? 濃度限度：以 PDE為基礎(chǔ)，并采用比較大的每是給藥量計算，給出了一個比較大的安全系數(shù)。 ? 目前情況下，采用濃度限度比較簡便，而且只要日攝入總量不超過 10g，就無需進一步計算。 質(zhì)量標準的制訂和修訂 實驗室規(guī)模生產(chǎn)工藝 中試、工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模工藝 臨床前研究 臨床用質(zhì)量標準 臨床期間研究 試行標準 正式標準 工藝放大 修訂 修訂 樣品 樣品 制訂 制訂 質(zhì)量標準的制訂和修訂 ? 第一類溶劑：均需訂入標準（ 1， 1， 1－三氯乙烷可參照第二類溶劑要求） ? 由于第一類溶劑替代研究會在臨床研究前、臨床研究期間、產(chǎn)品上訕后等不同階段進行，質(zhì)量標準需替代研究結(jié)果的不斷進行修訂。 質(zhì)量標準的制訂和修訂 ? 第二類溶劑： ? 臨床用質(zhì)量標準：根據(jù)臨床前研究結(jié)果制訂。 ? 研究結(jié)果提示： ? 無殘留：可暫不訂入標準，但需根據(jù)臨床期間研究結(jié)果進一步修訂。 ? 有殘留：訂入質(zhì)量標準 質(zhì)量標準的制訂和修訂 ? 第二類溶劑： ? 試行、正式標準：根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標準基礎(chǔ)上完善、修訂后形成 ? 研究結(jié)果充分提示： ? 無殘留：不訂入標準 ? 有殘留：保留或增加殘留檢查 質(zhì)量標準的制訂和修訂 ? 第三類溶劑： ? 臨床用質(zhì)量標準：根據(jù)臨床研究結(jié)果，至少需將有殘留的溶劑訂入標準 ? 試行 /正式標準：根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標準基礎(chǔ)上進一步完善、修訂后形成。 質(zhì)量標準的制訂和修訂 ? 一般采用 ICH中的限度，其他特殊因素也一并考慮： ? PDE值是以成人體重
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