[醫(yī)藥衛(wèi)生]劉家鍵-特色頭孢類品種研發(fā)的幾點思考(編輯修改稿)
2024-11-12 18:00 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 由 7－ ACA為起始物制備 7α－甲氧 基－ 7－ ACA 16 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 3. 頭孢類品種母核及原料來源 一、 國內(nèi)外已開發(fā)頭孢類品種分析 ● 7α－改造為甲氧基的化學(xué)合成 (2) 由 GCLE制備 AMTZE AMCE為頭孢美唑，頭孢米諾，頭孢替坦，頭孢拉宗的重要中間體。占據(jù)上市的五個甲氧頭孢中的四個。 17 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 二、頭孢類品種的合成方法 1. C7 （ β） — 位氨基合成方法 化學(xué)法－－主要方法 酶法－－低碳、綠色的新方法 18 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 二、頭孢類品種的化學(xué)合成方法 現(xiàn)有文獻(xiàn)及實際生產(chǎn)時所用方法有： 酰氯法（包括改進(jìn)的酰氯法）： 其中：氯化劑有 PCl SOCl POCl3等 。 混合酸酐法： 其中：成酐劑有（特戊酰氯）、 （氯甲酸異丙酯）等。 19 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 二、頭孢類品種的化學(xué)合成方法 活性酯法： 本方法用 Ph3P或 （ C2H5O） 3P或（ CH3O） 3P /促進(jìn)劑 DM 本活性酯制備用 DCC/HOBT。此方法用得最多。 上述三種方法中，以活性酯法為最好，此法可以避免另外兩種方法的不利因素。 部分產(chǎn)品的酶法合成 : 帝斯曼（ DSM)— 酶法合成應(yīng)用的標(biāo)桿。 20 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 二、頭孢類品種的化學(xué)合成方法 2. C7（ α） －甲氧基頭孢類品種的合成方法 由 7－ ACA為起始物制備 7α －甲氧 基－ 7－ ACA 由酶法合成 7α －甲氧 基－ 7－ ACA（ 最新研究進(jìn)展 ） 由 GCLE制備 AMTZE 由上述方法合成甲氧基母核后，相對應(yīng)的頭孢類品種的合成方法仍在 酰氯法、 混合酸酐法、活性酯法等中選擇。 21 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 二、頭孢類品種的化學(xué)合成方法 堿性溶液加熱法 本方法適用于少數(shù)早期品種 ， 如頭孢磺啶 ， 用硫氰酸鉀和異煙酰胺在水溶液中加熱 40℃ ～ 80℃ 而制得 。 本方法收率高 ， 色澤深 ， 不易純化 。 SNNH 2CH 2 O C O C H 3C O O HON C O N H 2 / K S C N SNNH 2CH 2C O O HN + C O N H 2O3. C3— 位合成方法 22 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 二、頭孢類品種的化學(xué)合成方法 三氟化硼 /乙晴或濃硫酸法制備 C3CH2SR 如頭孢曲松，頭孢唑南，頭孢曲嗪等均選用此方法之一進(jìn)行 C3— 的改造。 SNNH 2CH 2 O C O C H 3C O O HOSNCH 2C O O HSNNNNC H 3NH 2OBF 3 / C H 3 CNSHNNNNC H 3+C o n e H 2 SO 4 23 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 二、頭孢類品種的化學(xué)合成方法 硅基化保護(hù)碘化法（ 1） 近年來 ， 隨著硅試劑在頭孢品種中的應(yīng)用 ， 利用三甲基硅基保護(hù) 7— ACA之伯胺和羧羥基 ， 而后進(jìn)行 C3— 位碘代再接相應(yīng)的硫基雜環(huán) 、 含氮雜環(huán) 、 含氮稠環(huán)均得到成功 ， 且不需要用 GCLE法中 C3— 位改造后 ， 還需退去 C7— 位和 C2— 位的保護(hù)基步驟 。 SNNH2CH2O C O C H3C O O HOSNN HCH2O C O C H3C O O S i ( C H3)3( C H3)3SiOSNN HCH2 IC O O S i ( C H3)3( C H3)3SiOSNN HCH2 RC O O S i ( C H3)3( C H3)3SiOSNNH2CH2 RC O O HOR: SNNNNC H3SNNNNCH2C O O HNNNCH 3SONaON+N+CH3N+24 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 二、頭孢類品種的化學(xué)合成方法 C3位改造可直接用 GCLE在 C3－ CH2Cl改造為 C3－ CH2I接不同的側(cè)鏈，如：甲硫四氮唑、 N－甲基吡咯烷酮等。 此方法收率高 ， 質(zhì)量好 ， 但 GCLE有效部位少 。 硅基化保護(hù)碘化法 （ 2） 25 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 二、頭孢類品種的化學(xué)合成方法 4. C2位合成方法 C2位酯化反應(yīng) 頭孢類品種在 C2— COOH形成酯后 ， 適用于口服 。 酯化反應(yīng)通用的是鹵代物法 ， 且均在對其 C7— 和 C3— 改造成功后進(jìn)行 。 鹵代物最好用碘化物 ，溴代物次之 ， 不用氯代物和氟代物 。 可用的鹵代物如： CH3 頭孢替安酯等 26 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 三、頭孢類品種的質(zhì)量研究 有關(guān)物質(zhì)的研究 來源： 7－ ACA（頭－ C)、 GCLE(GCLH）帶入 來源： 7－ ACA （頭－ C)帶入、 C3位合成過程 或合成后產(chǎn)品的降解產(chǎn)生 1. 頭孢類品種的共有雜質(zhì) C3－ CH3，即 R2 =H C3－ CH2OH，即 R2 =OH 27 中國醫(yī)藥集團(tuán) 四川抗菌素工業(yè)研究所 SINOPHARMSIIA 三、頭孢類品種的質(zhì)量研究 有關(guān)物質(zhì)的研究 NSOHNCOR 3CC H 2R 41 357OONSOHNCOR 3C O O R 1C H 2 O HR 41 357來源： 產(chǎn)品
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