【文章內(nèi)容簡介】 圖 11合成路線一 合成路線一最早見于 2021 年 Tsunoda T 報道 [13]， 2021 年馬亞娟對其改進 [14]，該路線采用了價格廉價且易于購買的的鄰氨基苯甲酸甲酯作為起始原料。采用鄰氨基苯甲酸甲酯（ 2）為起始原料，經(jīng)過對甲苯磺酰氯保護氨基得到化合物 3， 3 與 4氯丁腈發(fā)生N烷基化縮合反應(yīng)得到化合物 4， 4 在烷氧基堿作用下縮合發(fā)生分子內(nèi)的縮合成七元環(huán)關(guān)環(huán)反應(yīng)得到化合物 5， 5 在濃鹽酸作用下脫去腈基得到目標(biāo)化合物 1，但是在強酸高溫作用下對甲苯磺酰基同時也會掉下來，該反應(yīng)會產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物 6，利用 1 與 6 的物化性質(zhì)差異，將分離得到 6 粗品用對甲苯磺酰氯再保護得到 1，從而提高 1 的收率，合成路線如圖 11 所示。該合成路線， 6 需要再保護生成的緣故使得反應(yīng)工序復(fù)雜，脫腈基容易產(chǎn)生氫氰酸，氫氰酸為劇毒物質(zhì)污染環(huán)境，需要高額的費用來處理廢液，這些都使得反應(yīng)的成本很高。 合成路線二同樣以鄰氨基苯甲酸甲酯（ 2）為原料 [15,16,17,18]，用對甲苯磺酰氯保護氨 成都學(xué)院學(xué)士學(xué)位論文（設(shè)計） 5 基得到化合物 3，化合物 3 與 4溴 丁酸乙酯經(jīng)過 N烷基化反應(yīng)得到 N(2甲氧羰基苯基 )N(4甲基苯磺酰氨基 )丁酸乙酯（ 7） ， 7 在有機強堿作用下發(fā)生分子內(nèi)的縮合成七元環(huán)反應(yīng)得到 1(對甲苯磺?；?)2， 3， 4， 5四氫 5氧代 1H苯并雜卓 4羧酸乙酯（ 8）和1(對甲苯磺?；?)2， 3， 4， 5四氫 5氧代 1H苯并雜卓 4羧酸甲酯（ 9）的混合物， 再在鹽酸作用下脫去 4 位上酯基得到目標(biāo)化合物 1，如圖 12 所示。 圖 12 合成路線二 使用 4溴丁酸乙酯替代路線一中的 4氯丁腈，使得 N烷基化反應(yīng)原路線化合物 4的合成時間需要 46 h改變?yōu)楹铣苫衔?7 反應(yīng)縮短至 6 h，反應(yīng)時間大大降低。此外，最重要一點是避免了脫腈基反應(yīng)產(chǎn)生的氫氰酸污染環(huán)境，減少了因需要處理氫氰酸而帶來的高額成本。 比較上述兩條合成路線，可知第二條合成路線較為綠色環(huán)保，對環(huán)境友好，操作較為簡便。本研究選用 第二條合成路線進行合成工藝優(yōu)化，嘗試探索較優(yōu)的實驗條件提高總收率，以期降低生產(chǎn)成本。 成都學(xué)院學(xué)士學(xué)位論文（設(shè)計） 6 2實驗方法 實驗器材 DF101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器：鄭州長城科工貿(mào)有限公司； 852 型恒溫磁力攪拌器：鄭州長城科工貿(mào)有限公司； ZK82A 型真空干燥箱：上海精宏實驗設(shè)備有限公司； ZFI 型三用紫外分析儀：上海銀澤儀器設(shè)備有限公司； R114 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀：瑞士 BUCHI 實驗室儀器公司； WRS1B 數(shù)字熔點儀：上海精密科學(xué)儀器有限公司； inert XL EI/CI MSD 質(zhì)譜儀：安捷倫科技有限公司； Bruker ARX300 核磁共振儀（ 400MHz）：瑞士 Bruker 公司。 SHZD（ III）循環(huán)水式真空泵 （浙江黃巖黎民實業(yè)有限公司） 電子天平（ JA2021B）（上海越平科學(xué)儀器有限公司） 低溫冷卻至室溫液循環(huán)泵 EYELA CCA III（上海愛朗儀器有限公司） 實驗試劑 試劑名稱 規(guī)格 /CAS 生產(chǎn)廠家 鄰氨基苯甲酸甲酯 98% 薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司 對甲苯磺酰氯 CP 國藥集團化學(xué)試 劑有限公司 4溴丁酸乙酯 % 薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司 蒸餾水 100% 四川抗菌素工業(yè)研究所 無水乙醇 AR 成都市科龍化工試劑廠 甲醇 AR 成都市科龍化工試劑廠 二氯甲烷 AR 成都市科龍化工試劑廠 乙酸乙酯 AR 成都市科龍化工試劑廠 鹽酸 AR 成都市科龍化工試劑廠 成都學(xué)院學(xué)士學(xué)位論文（設(shè)計） 7 碳酸鉀 AR 成都市科龍化工試劑廠 叔丁醇鉀 AR 國藥集團化學(xué)試劑有限公司 叔丁醇鈉 AR 國藥集團化學(xué)試劑有限公司 甲醇鈉 AR 國藥集團化學(xué)試劑有限公司 乙醇鈉 AR 成都市科龍化工試劑廠 碘化鉀 AR 成都市科龍化工試劑廠 四丁基溴化銨 AR 國藥集團化學(xué)試劑有限公司 芐基三乙基溴化銨 AR 國藥集團化學(xué)試劑有限公司 吡啶 AR 成都市科龍化工試劑廠 氯化鈉 AR 成都市科龍化工試劑廠 三乙胺 AR 成都市科龍化工試劑廠 無水硫酸鈉 AR 成都市科龍化工試劑廠 實驗部分 中間體 3合成 圖 21 中間體 3的合成路線 反應(yīng)操作：取 50 ml 三頸燒瓶，依次加入鄰氨基苯甲酸甲酯（ 2）（ g， ），吡啶（ g， mmol），二氯甲烷 30ml，并置于 10~0℃ 的冰鹽浴中攪拌下，對甲苯磺酰氯（ g， mmol）溶于二氯甲烷 10ml 滴入反應(yīng)瓶中， 30min滴畢，置于室溫下攪拌 3h， TLC 檢測反應(yīng)完全。 成都學(xué)院學(xué)士學(xué)位論文（設(shè)計） 8 后處理：加水?dāng)嚢?15min，靜置分層。取有機層，用蒸餾水（ 50 ml3）洗滌，用飽和食鹽水（ 50ml2）洗滌，分離有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮干燥得淡黃色粗品。用乙醇重結(jié)晶，真空烘干，得到白色片狀晶體 ，收率 %。 實驗優(yōu) 化 該步反應(yīng)是對甲苯磺酰氯保護苯胺的反應(yīng)，采用對甲苯磺?；Ｗo是因為該保護基對整條工藝路線的優(yōu)勢較為明顯，路線中得到的中間產(chǎn)物易于純化。此外，對甲苯磺酰氯還具有原料易得、價格便宜、脫保護方便且不影響后續(xù)反應(yīng)等優(yōu)點。從文獻報道的反應(yīng)條件分析，文獻 [14,16]采用三乙胺作縛酸劑，分別選用甲苯和乙酸乙酯作溶劑則需要加熱反應(yīng)，且反應(yīng)時間不同。若直接使用吡啶既作溶劑又作縛酸劑 [17]，常溫反應(yīng)時間僅需3h，未純化的粗品收率達 100%，但是吡啶的大量使用，后處理操作麻煩，嚴(yán)重污染環(huán)境。鑒于上述文獻報道存在的難題，本實 驗選用二氯甲烷做反應(yīng)溶劑，篩選不同的縛酸劑以期獲得較好的反應(yīng)效果，并用選用甲醇重結(jié)晶。實驗條件如表 21 所示。 表 2 1 實驗篩選的反應(yīng)條件 反應(yīng)溶劑 縛酸劑 收率 產(chǎn)品形狀 二氯甲烷 三乙胺 % 重結(jié)晶后黃白色固體 二氯甲烷 吡啶 % 重結(jié)晶后為白色晶體 中間體 7 的合成 圖 22 中間體 7的合成路線 反應(yīng)操作：在 100ml 的三頸瓶中，依次加入化合物 3 (， 20 mmol) ， 4溴丁酸乙 酯 (， 24 mmol)，碳酸鉀 (， 24mmol)， DMF 溶液 100 ml。并緩慢升溫至 90℃ ，攪拌反應(yīng) ， TLC 跟蹤監(jiān)測原