【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 官普適性的現(xiàn)象及機(jī)理，如環(huán)境調(diào)控生物器官生 長(zhǎng)及功能發(fā)育，神經(jīng)傳遞和信號(hào)處理機(jī)制等 5 年目標(biāo)： ? 從異常視覺(jué)信號(hào)輸入、視覺(jué)信息加工與處理角度闡明近視發(fā)生機(jī)理，并為干預(yù)、防治提供理論依據(jù) ? 通過(guò)流行病學(xué)等手段，動(dòng)態(tài)觀察各類視覺(jué)輸入對(duì)近視的誘導(dǎo)或干預(yù)作用及其機(jī)制 ? 闡明視網(wǎng)膜多巴胺類物質(zhì)在近視發(fā)生中的作用及其機(jī)制 ? 明確鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)改變及調(diào)控導(dǎo)致的近視發(fā)病機(jī)制 ? 定位和驗(yàn)證若干具有代表性的病理性近視易感基因，確定導(dǎo)致近視發(fā)病的功能性突變或多態(tài)位點(diǎn)及發(fā)病機(jī)理 ? 發(fā)現(xiàn)并鑒定與近視相關(guān)的視網(wǎng)膜、鞏膜上的非編碼 RNA 及其作用機(jī)制 ? 闡明病理性近視并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制，探討在視 覺(jué)信息加工與處理層面的干預(yù)、預(yù)防和減緩并發(fā)癥的發(fā)生之方法和手段 ? 培養(yǎng)近視研究領(lǐng)域領(lǐng)軍人物，引進(jìn) “千人計(jì)劃 ”12 名，培養(yǎng) “長(zhǎng)江學(xué)者 ” 12名，杰出青年基金 12 名，博士生 2030 名 ? 發(fā)表 SCI 論文 60 篇以上，在本相關(guān)領(lǐng)域最有影響力的刊物上發(fā)表論文 20篇以上， IF10 的 5 篇以上，申請(qǐng)發(fā)明專利 5 項(xiàng) ? 進(jìn)一步建成并完善具有國(guó)際水平的近視模式動(dòng)物平臺(tái)、近視流行病學(xué)調(diào)查平臺(tái)、近視生物學(xué)研究平臺(tái)、近視基因組學(xué)技術(shù)平臺(tái)、近視臨床治療研究中心 ? 增強(qiáng)在國(guó)際上的顯示度，特邀報(bào)告 10 次以上，爭(zhēng)取主辦第 14 或 15 屆國(guó)際近視研 究大會(huì)，在國(guó)際近視研究領(lǐng)域和學(xué)術(shù)大家庭具有話語(yǔ)權(quán)、發(fā)言權(quán) 三、研究方案 一、 實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目預(yù)期目標(biāo)的總體思路 本項(xiàng)目 將緊緊圍繞“ 視覺(jué)信號(hào)處理傳遞和加工異常 如何 導(dǎo)致近視 ” 這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)和科學(xué)問(wèn)題 進(jìn)行研究， 從視覺(jué)信號(hào)處理傳遞和加工相關(guān)的 環(huán)境、基因及其相互作用，在視覺(jué)中樞、眼球視網(wǎng)膜、鞏膜上的作用及其相互聯(lián)系，在臨床表現(xiàn)和干預(yù)等方面既相互獨(dú)立而又密切聯(lián)系的層面上 探索相關(guān)環(huán)境因素（特別是視覺(jué)刺激）是如何影響在視網(wǎng)膜上導(dǎo)致視覺(jué)信號(hào)傳遞及加工通路異常，從而引起鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)以及纖維形態(tài)的改變，最終導(dǎo)致了近視產(chǎn)生的 ，以及該 途徑中視網(wǎng)膜和鞏膜的基因表達(dá)和調(diào)控；探索 這些環(huán)境和遺傳因素是否通過(guò)中樞途徑，經(jīng)過(guò)視網(wǎng)膜的模糊適應(yīng)和調(diào)節(jié)等機(jī)制對(duì)眼球的發(fā)育進(jìn)行中樞調(diào)控；另一方面，對(duì)于病理性近視，進(jìn)一步研究視覺(jué)信號(hào)通路異常是如何對(duì)視網(wǎng)膜本身 產(chǎn)生 影響、 繼而 引起鞏膜改變，最終又逆向影響到視網(wǎng)膜等部位 產(chǎn)生 并發(fā)癥。 本項(xiàng)目力圖 通過(guò)凝練上述科學(xué)問(wèn)題，設(shè)計(jì) 新的 研究方法和步驟， 以闡明 近視發(fā)生發(fā)展的機(jī)制， 對(duì)近視發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及相關(guān)的臨床干預(yù)機(jī)制 進(jìn)行探討 。 二、 創(chuàng)新點(diǎn)和特色 課題的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)和特色包括 以下 6 個(gè)方面： 本課題提出視 覺(jué)信號(hào)處理傳遞和加工異常導(dǎo)致近 視 的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，并圍繞此科學(xué)問(wèn)題展開(kāi) 6 個(gè)方向的研究，研究其在近視形成和并發(fā)癥出現(xiàn)上的作用及其機(jī)制，從設(shè)計(jì)上體現(xiàn)出創(chuàng)新性和特色。 在病理性近視的致病基因和易感基因方面，項(xiàng)目綜合了家系連鎖分析，散發(fā)個(gè)體功能區(qū)域測(cè)序，大規(guī)模群體 GWAS 和模式生物表觀遺傳學(xué)分析，個(gè)體和群體水平兼顧，基因組和表觀基因組層面兼顧，不但在疾病相關(guān)基因定位研究的深度和廣度上具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，更能確保最終發(fā)現(xiàn)和定位數(shù)個(gè) 病理性 近視的易感基因和位點(diǎn)。同時(shí)，兩個(gè)獨(dú)立的大樣本同期參與，相互驗(yàn)證，本項(xiàng)目依托的中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所在復(fù)雜性疾病的 基因定位和易感基因的研究上一直處于領(lǐng)先地位，并進(jìn)行了大量的前期預(yù)實(shí)驗(yàn)，獲得令人鼓舞的初步結(jié)果 。 在 近視 非 編碼 RNA 和表觀 遺傳 調(diào)控方面：本項(xiàng)目申請(qǐng)團(tuán)隊(duì)是目前首 次發(fā)現(xiàn)在近視發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在非編 碼 RNA 和表觀調(diào)控改變的研究隊(duì)伍。本項(xiàng)目依托由陳潤(rùn)生院士領(lǐng)導(dǎo)的中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所生物信息學(xué)實(shí)驗(yàn)室，該實(shí)驗(yàn)室是國(guó)內(nèi)最早從事生物信息學(xué)和基因組學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)室之一。本項(xiàng)目申請(qǐng)團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn) 了 一些原創(chuàng)性 的 結(jié)果， 如已 首次在近視中發(fā)現(xiàn)了非編碼 RNA 的改變及基因的甲基化 改變 。 在近視動(dòng)物模型方面：本項(xiàng)目依托單位溫州醫(yī)學(xué) 院是衛(wèi)生部視覺(jué)科學(xué)重點(diǎn)研究實(shí)驗(yàn)室和科技部省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，在近視的動(dòng)物模型方面的研究一直處于國(guó)際領(lǐng)先地位，特別是獨(dú)創(chuàng)了小鼠的屈光、眼軸及各曲面的曲率檢測(cè)技術(shù)和設(shè)備平臺(tái)，使得小鼠作為近視模型成為可能，目前在以小鼠為近視模型的研究方面具有 明顯 特色和優(yōu)勢(shì) ，已首次發(fā)現(xiàn)腺苷 A2A 受體基因敲除小鼠出現(xiàn)近視，而多巴胺 D2 受體因敲除小鼠出現(xiàn)遠(yuǎn)視。 在近視的 神經(jīng)生物學(xué) 方面 ：本項(xiàng)目強(qiáng)調(diào)應(yīng)用多學(xué)科技術(shù)，多層次標(biāo)本對(duì)研究主題進(jìn)行探索。涉及的技術(shù)包括免疫組化，激光共聚焦技術(shù)，各種模式膜片鉗，鈣成像，微透析技術(shù)及高效 液相層析分析 ； 應(yīng)用的標(biāo)本有灌流視網(wǎng)膜鋪片，視網(wǎng)膜薄片，單個(gè)分離細(xì)胞，培養(yǎng)細(xì)胞等，從而有可能對(duì)研究主題形成較完整，深入的認(rèn)識(shí)，體現(xiàn)了現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的特點(diǎn)。項(xiàng)目依托由楊雄里院士領(lǐng)導(dǎo)的復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)生物實(shí)驗(yàn)室，該實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期從事視網(wǎng)膜信息加工及其機(jī)制的研究。近 10年來(lái)，在原來(lái)較強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)記錄、染色技術(shù)的基礎(chǔ)上，膜片鉗、免疫組化、電鏡、共聚焦 、 鈣成像等技術(shù)均已漸臻成熟。申請(qǐng)人的實(shí)驗(yàn)室重視神經(jīng)科學(xué)多層次研究的特點(diǎn)，建立了各種層次的研究標(biāo)本，通過(guò)結(jié)合小鼠的近視動(dòng)物模型，應(yīng)用基因敲除小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠，有望達(dá)到強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合 ，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。 此項(xiàng)目利用前期發(fā)現(xiàn)的多巴胺在近視中的作用，并深入研究其機(jī)制，具備明顯的優(yōu)勢(shì)和特色。 在 近視局部和中樞機(jī)制 研究方面， 將近視研究從傳統(tǒng)的主要以局部機(jī)制研究引入中樞機(jī)制研究，它的基礎(chǔ)是本項(xiàng)目具有 能針對(duì)不同對(duì)象、不同生理指標(biāo)進(jìn)行功能觀測(cè)的腦成像研究平臺(tái)。 這是 由陳霖院士領(lǐng)導(dǎo)的 與本課題有關(guān)的 中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所 、腦與認(rèn)知科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，其 實(shí)驗(yàn)平臺(tái)有：以磁共振成像為核心的腦功能成像實(shí)驗(yàn)平臺(tái)， 裝備了國(guó)內(nèi)第一臺(tái)專門(mén)用于科研的 3T 磁共振成像系統(tǒng)。目前已初步建成了以該系統(tǒng)為核心的、與多種成像裝置結(jié)合的腦成像研究平臺(tái)。磁共振成像和高分辨腦電、透顱磁刺激、眼動(dòng)等結(jié)合，和認(rèn)知科學(xué)和心理學(xué)行為實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、計(jì)算系統(tǒng)配套，形成了一個(gè)具備高時(shí)間分辨率和高空間分辨率的 中樞分析平臺(tái)。 本項(xiàng)目具有自主 知識(shí)產(chǎn)權(quán) 的檢測(cè)技術(shù) 還 包括一臺(tái)超高分辨率的頻域 OCT（軸向分辨率達(dá) 3181。m）、一臺(tái)超長(zhǎng)掃描深度的頻域 OCT（掃描深度達(dá) ）及 OCT 與功能測(cè)量的同步技術(shù) 。 這些技術(shù)使得我們不僅能定量分析人眼晶狀體在調(diào)節(jié)時(shí)的位置、厚度和表面曲率的數(shù)值，而且實(shí)時(shí)地測(cè)量得到對(duì)應(yīng)形態(tài)下的低階離焦、散光和高階球差、慧差等像差。這對(duì)研究人眼調(diào)節(jié)機(jī)制，克服傳統(tǒng)眼科 儀器在調(diào)節(jié)研究領(lǐng)域存在的應(yīng)用困難具有重要意義。 這套系統(tǒng)是目前全球唯一能在體無(wú)創(chuàng)檢測(cè)調(diào)節(jié)的技術(shù) 。 三、 課題設(shè)置 、 課題之間的相互關(guān)系 、 以及與項(xiàng)目總體目標(biāo)和五年目標(biāo)的關(guān)系。 課題 與近視發(fā)生相關(guān)的視覺(jué)信息加工與處理異常之環(huán)境因素影響及干預(yù)基礎(chǔ)研究 預(yù)期目標(biāo)： 科學(xué)問(wèn)題： 1）科學(xué)篩選并 闡明 我國(guó)學(xué)齡期兒童近視發(fā)病率、發(fā)展態(tài)勢(shì)及與相關(guān)環(huán)境因素的關(guān)聯(lián)度 2）學(xué)齡期兒童近視發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵性環(huán)境危險(xiǎn)因素有哪些，以及是否存在內(nèi) 在 抑制或保護(hù)因素； 3）確定若干種有效近視干預(yù)方法，研究有效近視干預(yù)方法基于何種途徑和機(jī)制產(chǎn)生效 果，證明其是否通過(guò)視網(wǎng)膜光學(xué)像質(zhì)的改善來(lái)決定； 4）確定干預(yù)的調(diào)控信息除了局部視網(wǎng)膜調(diào)控外，是否還有視覺(jué)中樞的介入及其機(jī)制。 研究目標(biāo)： 建立一個(gè) 有足夠樣本數(shù)同時(shí)穩(wěn)定的學(xué)齡期 兒童近視研究隊(duì)列，搜集和篩選與我國(guó)學(xué)齡期兒童近視發(fā)生發(fā)展相關(guān)的各種因素，尤其是關(guān)鍵環(huán)境因素，動(dòng)態(tài)觀察學(xué)齡期兒童近視的發(fā)展規(guī)律，探索近視的發(fā)生及進(jìn)展的機(jī)制。研究對(duì)學(xué)齡期近視兒童 “干預(yù)介入 ”過(guò)程中和 “干預(yù)效果發(fā)生 ”后從眼表 眼底 視覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的信息表達(dá)特點(diǎn)和變化規(guī)律，探索光學(xué)像質(zhì)或調(diào)節(jié)對(duì)近視的誘導(dǎo)或干預(yù)作用是否與視覺(jué)信息的認(rèn)知存在一定的關(guān)系， 并獲得眼局部或視覺(jué)中樞信息及加工處理對(duì)近視發(fā)生發(fā)展及其干預(yù)的影響機(jī)制和作用效率，探索近視發(fā)生發(fā)展及其干預(yù)過(guò)程中調(diào)控機(jī)制。 研究?jī)?nèi)容： 1）、獲得我國(guó)學(xué)齡期兒童近視的動(dòng)態(tài)發(fā)病率資料 2）、闡明與我國(guó)學(xué)齡期兒童近視相關(guān)的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素 3） 、 闡明我國(guó)學(xué)齡期兒童近視變化規(guī)律及特征 4）、驗(yàn)證學(xué)齡期 兒童 近視干預(yù)的有效性及其機(jī)制。 5）、研究近視發(fā)生發(fā)展的信息調(diào)控途徑和調(diào)控機(jī)制 經(jīng)費(fèi)比例： 14% 承擔(dān)單位： 中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所、首都醫(yī)科大學(xué)、溫州醫(yī)學(xué)院 課題負(fù)責(zé)人： 王寧利 學(xué)術(shù)骨干： 張豐菊 王波 姜珺 李仕明 課題 與近視發(fā)生相關(guān)的視覺(jué)信息加工與處理異常之視網(wǎng)膜神經(jīng)遞質(zhì)研究 預(yù)期目標(biāo)： 科學(xué)問(wèn)題： 1)視網(wǎng)膜成像質(zhì)量改變?nèi)绾我鸲喟桶泛康淖兓?2)哪些功能通路發(fā)生改變可能導(dǎo)致多巴胺釋放變化及多巴胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體的相應(yīng)變化？ 3)哪些環(huán)境因素可導(dǎo)致視網(wǎng)膜多巴胺含量及代謝的改變從而導(dǎo)致近視的發(fā)生； 4)這些變化促使近視的形成的具體機(jī)制以及是 D1還是 D2受體參與了近視的形成。 研究目標(biāo)： 利用各種近視動(dòng)物模型及基因敲除和轉(zhuǎn)基因小鼠，明確近視發(fā)生發(fā)展過(guò)程中多巴胺能無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞的改變，多巴胺能無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞胞外的多 巴胺濃度的改變及其與近視發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，以及多巴胺合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)等各環(huán)節(jié)上的改變，明確近視對(duì)小鼠多巴胺能無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞自發(fā)放電、對(duì)光反應(yīng)、膜電位、受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，以及對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)元之間信號(hào)通路的影響；進(jìn)一步確定多巴胺能無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞在近視的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用及其生理機(jī)制，明確 D1受體和 D2受體在近視形成中的作用，從而進(jìn)一步闡明 DA神經(jīng)遞質(zhì)在近視中的機(jī)制。 研究?jī)?nèi)容： 1） 、多巴胺及其受體在屈光發(fā)育中的作用 2） 、近視誘導(dǎo)后多巴胺能無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞的形態(tài)學(xué)的改變 3） 、 多巴胺的含量改變?cè)诮暟l(fā)生發(fā)展中的作用 4） 、 多巴胺能無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞在近視的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制 5） 、 明確多巴胺 D1受體和 D2受體在近視發(fā)生發(fā)展中的作用 經(jīng)費(fèi)比例： 25% 承擔(dān)單位： 復(fù)旦大學(xué)、溫州醫(yī)學(xué)院 課題負(fù)責(zé)人： 瞿佳 學(xué)術(shù)骨干： 鐘詠梅 王中峰 陳捷光 蔣麗琴 課題 與近視發(fā)生相關(guān)的視覺(jué)信息加工與處理異常之鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)改變研究 預(yù)期目標(biāo)： 科學(xué)問(wèn)題： 1） 鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的調(diào)控機(jī)制； 2）這些調(diào)控機(jī)制調(diào)節(jié)鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解從而控制眼軸的生長(zhǎng)并出現(xiàn)近視； 3）鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的調(diào)控機(jī)制是否能解釋某些人類病理性近視的 發(fā)病機(jī)制。 研究目標(biāo)： 明確鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的動(dòng)態(tài)過(guò)程；闡明近視發(fā)生發(fā)展過(guò)程中膠原 I，II，和 V 及 MMP 等的表達(dá)改變及其調(diào)控因素；闡明鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的調(diào)控機(jī)制及細(xì)胞信號(hào)通路；闡明鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)改變 導(dǎo)致 近視的機(jī)制；闡明某些人類病理性近視的發(fā)病機(jī)制。 研究?jī)?nèi)容： 1） 、近視形成過(guò)程中，鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)的改變及其調(diào)控機(jī)制（形覺(jué)剝奪性近視和鏡片誘導(dǎo)性近視動(dòng)物模型的鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)研究）； 2)、鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)改變 導(dǎo)致 近視形成的 機(jī)制 3)、鞏膜成纖維細(xì)胞體外培養(yǎng)株及