【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 皮層特定區(qū)域激活程度或誘發(fā)腦電的能量、同步性等方面的屬性；基于 fMRI研究假體視覺(jué)與正常視覺(jué)下皮層響應(yīng)特性。 解決視 覺(jué)假體微光機(jī)電系統(tǒng)供能的關(guān)鍵技術(shù)；實(shí)現(xiàn)對(duì)不同距離場(chǎng)景成像、光強(qiáng)變化的自動(dòng)調(diào)整，提高成像系統(tǒng)對(duì)外界環(huán)境的自適應(yīng)水平；研究系統(tǒng)像差平衡與補(bǔ)償方法，探索實(shí)現(xiàn)閉環(huán)自適應(yīng)屈光成像系統(tǒng)的有效途徑；研究可植入人工視覺(jué)假體的成像微光機(jī)電系統(tǒng)在長(zhǎng)期運(yùn)行條件下對(duì)眼球組織所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)與安全性研究。 探索與傳統(tǒng) MEMS 工藝兼容的三維神經(jīng)微電極陣列制備和集成技揭示各類(lèi)保護(hù)措施對(duì)視神經(jīng)損傷的修復(fù)與保護(hù)作用機(jī)制； 獲取不同給藥途徑 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用效果； 獲取雞尾酒治療對(duì)視神經(jīng)和節(jié)細(xì)胞的保護(hù)效果，并探討其 作用機(jī)制。 研究對(duì)不同類(lèi)型視神經(jīng)纖維電刺激誘發(fā)皮層響應(yīng)的規(guī)律；了解視神經(jīng)電刺激對(duì)視覺(jué)信息傳遞規(guī)律的作用機(jī)制，以及大腦皮層對(duì)外源電刺激的處理加工機(jī)制；初步確定可長(zhǎng)期植入視覺(jué)假體的刺激微電極陣列及刺激器模式的設(shè)計(jì)方案；通過(guò)光成像技術(shù)確定猴子視神經(jīng)植入電極的視野拓?fù)湮恢谩? 獲取假體視覺(jué)下物體識(shí)別的皮層響應(yīng)信息；評(píng)估假體視覺(jué)下物體識(shí)別的皮層特殊響應(yīng)，為客觀評(píng)估視覺(jué)功能修復(fù)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 解決視覺(jué)假體微光 機(jī)電系統(tǒng)供能的問(wèn)題；視覺(jué)假體的仿生功能及優(yōu)化；完成視覺(jué)假體安全性分析與測(cè)試。 確定三維神經(jīng)微電極形狀和分布與刺激閾值的大致關(guān)系；設(shè)計(jì)加工可年度 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 術(shù)，以 CMEMS 技術(shù)為基礎(chǔ)，發(fā)展具有高生物相容性的三維神經(jīng)微電極制備工藝，進(jìn)一步改進(jìn)柔性神經(jīng)微電極性能并降低制作成本；實(shí)現(xiàn)整個(gè)刺激器電子系統(tǒng)與刺激電極的聯(lián)調(diào)，并 進(jìn)行可靠性分析。結(jié)合課題二、六的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的需求，進(jìn)一步優(yōu)化植入式神經(jīng)刺激器設(shè)計(jì)，完善軟件控制系統(tǒng)。系統(tǒng)地建立植入式神經(jīng)假體的測(cè)試?yán)碚摵头椒ǎ⒊醪街贫ㄏ嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)建議 。 臨床低視力與盲患者的進(jìn)一步篩選與視功能檢測(cè)。入選患者，針對(duì)視網(wǎng)膜變性功能和形態(tài)檢測(cè)的問(wèn)題進(jìn)行分析，包括視覺(jué)電生理、功能MRI、超高分辨率 OCT 及雙光子成像技術(shù)，明確病變程度，建立視功能 形態(tài)檢測(cè)的生物信息學(xué)模型；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)穩(wěn)固建立成熟視覺(jué)假體的植入模式及有效評(píng)測(cè)。 實(shí)現(xiàn)良好選擇性刺激的三維神經(jīng)微電極芯片；完善 植入式神經(jīng)刺激器設(shè)計(jì)，提高假體植入的可靠性 。 確立成熟穩(wěn)定的手術(shù)方式及標(biāo)準(zhǔn)，最大減少損傷及并發(fā)癥，確立有效性的客觀評(píng)估方法。篩選患者，正確評(píng)估視覺(jué)假體的植入可操作性及有效性。 在本期研究中，將發(fā)表論文 45 篇， 發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng) 7 項(xiàng)。 年度 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 五 年 嘗試用高級(jí)動(dòng)物如猴子制作 RP動(dòng) 物視覺(jué)假體模型，并采取在 gerbil相同的模型上所取得的最佳神經(jīng)保護(hù)方案進(jìn)行相同的研究；根據(jù)在猴子與 gerbil 研究的差異，調(diào)整神經(jīng)保護(hù)方案，尋找最佳且最接近臨床的保護(hù)方案。 結(jié)合內(nèi)源信號(hào)光學(xué)成像和電生理記錄研究視神經(jīng)電刺激誘發(fā)皮層響應(yīng)的規(guī)律；研究長(zhǎng)時(shí)間視神經(jīng)微電流刺激對(duì)腦功能成像與視皮層電活動(dòng)的影響；將整個(gè)模型開(kāi)發(fā)成完整的電刺激視神經(jīng)系統(tǒng)的軟件，供神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)工作者應(yīng)用。 綜合前 4 年研究成果，研究人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的圖像編碼策略；基于DSP 構(gòu)建高集成度、外置視覺(jué)信息編碼器。 對(duì)微光機(jī)電系統(tǒng)進(jìn) 行優(yōu)化設(shè)計(jì)及改進(jìn)。研究視覺(jué)假體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與封裝技術(shù)，設(shè)計(jì)各單元在人工眼球內(nèi)的最佳布局結(jié)構(gòu)，完成安裝固定結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，開(kāi)發(fā)外層封裝材料，最終制作出外形輪廓、尺寸符合國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、佩戴舒適、美觀的視覺(jué)假體人工眼球 . 系統(tǒng)地研究材料表面特性、力學(xué)特性和熱學(xué)特性對(duì)微加工成型和焊接封裝工藝的影響以及各種工藝缺陷的形成與控制，揭示其內(nèi)在規(guī)律，并用于神經(jīng)微電極陣列的設(shè)計(jì)、加工及制備，獲得具有高可靠性和質(zhì)量一致性的神經(jīng)微電極；系統(tǒng)總結(jié)植入式刺激器的設(shè)計(jì)和封裝技術(shù)，并對(duì)刺激器樣品進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)試；借鑒國(guó)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，研究如何構(gòu)建我國(guó)可植入神經(jīng)假體的設(shè)計(jì)和獲取猴子視覺(jué)假體模型復(fù)明的實(shí)驗(yàn)資料，同時(shí)在此模型上獲取對(duì)視神經(jīng)和節(jié)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)治療的 實(shí)驗(yàn)資料，為臨床用視覺(jué)假體治療病人提供依據(jù)。 了解不同頻率、幅度、脈寬等電學(xué)參數(shù)下，視神經(jīng)電刺激對(duì)皮層功能柱位置、范圍等特性的影響與關(guān)系；探索非生理狀態(tài)電刺激下大腦的可塑性；開(kāi)發(fā)出完整的系統(tǒng)軟件，用于電刺激視神經(jīng)的預(yù)測(cè)工作，為視神經(jīng)刺激視覺(jué)假體的建立提供輔助工具。 建立優(yōu)化的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖像編碼策略；實(shí)現(xiàn)算法到 DSP 的移植，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的處理假體圖像。 完成人工視覺(jué)假體微光機(jī)電系統(tǒng)集成；利用所研制的假眼開(kāi)展活體實(shí)驗(yàn)研究。 設(shè)計(jì)制作具有高生物相容性、工作穩(wěn)定性超過(guò)一年 的可植入神經(jīng)假體；將神經(jīng)假體的測(cè)試流程標(biāo)準(zhǔn)化，建成可植入神經(jīng)假體的設(shè)計(jì)和檢測(cè)平臺(tái)，制定神經(jīng)假體相關(guān)設(shè)計(jì)和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 年度 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 檢測(cè)平臺(tái)，以及如何制定相關(guān)設(shè)計(jì)和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 確定最終受試者 35 名，詳細(xì)記錄病史病程、身體狀況、眼部檢查情況以及患者的認(rèn)知程度。對(duì)入選患眼施行視覺(jué)假體植入手術(shù)，進(jìn)行主客觀視功能判定、相容性評(píng)定；研究視覺(jué)假體植入的有效性，對(duì)患眼視功能全面檢測(cè)分析， 通過(guò)調(diào)整不同的刺激參數(shù)，使電極安全地與視神經(jīng)相互作用，確定視神經(jīng)的電刺激幅度、驅(qū)動(dòng)電流的極限即閾值，并且誘導(dǎo)出可覆蓋整個(gè)視野的不同光幻視。 建立視覺(jué)假體的人眼植入方法與評(píng)估手段，實(shí)現(xiàn)臨床患眼視覺(jué)假體植入與評(píng)估；確立不同刺激參數(shù)與患眼電反應(yīng)間的關(guān)系，對(duì)視皮層功能進(jìn)行分析；明確組織相容性、手術(shù)可行性及長(zhǎng)效評(píng)估。 在本期研究中，將發(fā)表論文 40 篇， 發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng) 7 項(xiàng)。 一、研究?jī)?nèi)容 本項(xiàng)目圍繞視覺(jué)功能修復(fù)這一重大需求，采用多學(xué)科交叉、綜合的研究方法，擬解決以下三個(gè)方面的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題： 1) 視覺(jué)功能 修復(fù) 的神經(jīng) 信息學(xué)機(jī)理 視覺(jué)功能 修復(fù) 的基本思路是將外界視覺(jué)信息轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)，通過(guò)微電極陣列在視覺(jué)通路中施加電刺激，再經(jīng)過(guò)大腦視覺(jué)中樞的處理加工實(shí)現(xiàn)人工視覺(jué)。這一過(guò)程中的一個(gè) 關(guān)鍵神經(jīng) 信息學(xué)問(wèn)題是：大腦以何種機(jī)理對(duì)視神經(jīng)假體的電刺激信息進(jìn)行處理與加工，并最終 產(chǎn)生 視覺(jué)認(rèn)知？本項(xiàng)目擬研究大腦視覺(jué)系統(tǒng)對(duì)視覺(jué)假體電刺激的 信息處理 及響應(yīng)機(jī)制，以及大腦對(duì)視覺(jué)假體電刺激的適應(yīng)及可塑性機(jī)制，揭示相關(guān)視覺(jué)信息處理的神經(jīng)生物學(xué)規(guī)律，進(jìn)而推進(jìn)人類(lèi)對(duì)認(rèn)知的大腦結(jié)構(gòu)與神經(jīng)基礎(chǔ)的理解。 2) 視覺(jué)假體的信息獲取、傳輸及編碼的理論和方法 盲人的視覺(jué)功能修復(fù)依 賴(lài)于可靠的植入式視覺(jué)假體。視覺(jué)的信息量巨大，采用傳統(tǒng)的信息科學(xué)手段難以實(shí)現(xiàn)視覺(jué)信息到神經(jīng)電刺激編碼的實(shí)時(shí)轉(zhuǎn)換。為此本項(xiàng)目將基于視覺(jué)注意機(jī)制，研究人工視覺(jué)的最小信息需求問(wèn)題，并根據(jù)視神經(jīng)刺激與視野拓?fù)渫渡潢P(guān)系 研究 視覺(jué)信息的編碼理論，從而利用有限的微電極數(shù)量實(shí)現(xiàn)高效的功能性人工視覺(jué)。如何能夠?qū)崟r(shí)獲取視覺(jué)信息，通過(guò)構(gòu)建高效和諧的神經(jīng)接口，對(duì)視覺(jué) 神經(jīng)系統(tǒng) 進(jìn)行長(zhǎng)期有效的電刺激，這是視覺(jué)假體必須解決的關(guān)鍵 科學(xué)問(wèn)題。 3) 視覺(jué)功能修復(fù)的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制及關(guān)鍵醫(yī)學(xué)問(wèn)題 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生物活性是人工視覺(jué)信息能夠傳遞到視覺(jué)皮層引 起視覺(jué)感知的前提。因此，為了保證視覺(jué)假體植入后能夠長(zhǎng)期有效地進(jìn)行視覺(jué)修復(fù)，必須保護(hù)已發(fā)生 視網(wǎng)膜病變 的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，盡可能減少由視覺(jué)假體植入引起的機(jī)械和電刺激造成的視神經(jīng)損傷，并進(jìn)行有效修復(fù)。其次，探索視覺(jué)假體手術(shù)植入的最佳路徑與方法，也是盡可能降低手術(shù)引起的損傷、確保視覺(jué)假體能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定工作所必須解決的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。視覺(jué)假體植入后，如何科學(xué)地評(píng)估視覺(jué)假體植入后的功能，建立 相應(yīng) 的評(píng)估體系，對(duì)驗(yàn)證視覺(jué)功能修復(fù)的有效性必不可少。 主要研究?jī)?nèi)容 本研究基于前一個(gè) “973”項(xiàng)目的研究成果，進(jìn)一步凝練、聚焦關(guān)鍵科學(xué)問(wèn) 題及技術(shù)難點(diǎn)，主要研究?jī)?nèi)容如下： 1) 視神經(jīng) 損傷 的 修復(fù) 與保護(hù)機(jī)制研究 通過(guò)現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)、神經(jīng)電生理技術(shù)、組織化學(xué)與免疫組化方法、光學(xué)顯微鏡與電子鏡顯微鏡技術(shù)及視覺(jué)行為學(xué)檢測(cè)方法，研究視神經(jīng)損傷的病理及修復(fù)機(jī)制，探討納米材料、 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 、新型 Nogo 受體抑制劑及抗炎因子等對(duì)視神經(jīng)損傷的修復(fù)與保護(hù)機(jī)制，防治視神經(jīng)及節(jié)細(xì)胞的損傷，為視神經(jīng)假體的成功應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。 2) 視覺(jué) 系統(tǒng)對(duì) 視覺(jué) 假體電刺激的信息處理及響應(yīng)機(jī)制研究 根據(jù)視神經(jīng)對(duì)不同視覺(jué)刺激的反應(yīng)，確定視神經(jīng)纖維在視野中的拓?fù)湮恢门c類(lèi)型；通過(guò)在視皮層上的電生理記 錄和光學(xué)成像等多種技術(shù)手段，對(duì)比在不同的視神經(jīng)纖維施加各種電刺激誘發(fā)的視皮層響應(yīng)與正常視覺(jué)反應(yīng)的差異；研究微電流刺激對(duì)視神經(jīng)信息傳遞規(guī)律、視皮層信息處理機(jī)制和視皮層功能組構(gòu)的影響，揭示視神經(jīng)假體進(jìn)行視覺(jué)修復(fù)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)理。 3) 大腦對(duì)視覺(jué)假體電刺激的適應(yīng)及可塑性機(jī)制研究 電刺激視神經(jīng)所誘發(fā)的光幻視有別于正常視覺(jué)狀態(tài)下的視覺(jué)感知，大腦對(duì)這種非生理性的電信號(hào)需要長(zhǎng)時(shí)間的適應(yīng)與學(xué)習(xí)?；谇逍押镩L(zhǎng)期植入視神經(jīng)假體，通過(guò)動(dòng)物行為學(xué)、電生理和腦光學(xué)成像等技術(shù)手段研究大腦對(duì)電誘發(fā)光幻視的適應(yīng)及可塑性機(jī)制。 4) 基于視覺(jué)注意機(jī)制 的人工視覺(jué)最小信息需求研究 針對(duì)豐富的視覺(jué)信息與有限的刺激電極數(shù)量之間的矛盾，運(yùn)用心理物理學(xué)方法研究基于視覺(jué) 選擇性注意 機(jī)制的信息處理與編碼理論，建立適合視覺(jué)假體的視覺(jué)選擇性注意機(jī)制模型，確定相關(guān)參數(shù)，構(gòu)建盲人日常生活中常見(jiàn)物體的特征信息庫(kù)，完成日常生活中最基本行為所需要的最小視覺(jué)信息及相應(yīng)的最為合理的圖像處理編碼策略。 5) 基于視神經(jīng)刺激與視野拓?fù)渫渡潢P(guān)系的編碼理論研究 視神經(jīng)電刺激與所誘發(fā)的 光幻視 之間的拓?fù)渫渡潢P(guān)系尚不完全清楚。運(yùn)用腦光學(xué)成像和神經(jīng)電生理技術(shù)，通過(guò)在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確定電刺激位點(diǎn)及參數(shù)與皮層誘發(fā)響應(yīng)之間的視野拓?fù)渫渡潢P(guān)系，研究圖像編碼理論，有效地將圖像信息轉(zhuǎn)化為視覺(jué)通路中的接口信息。 6) 眼內(nèi)全植入微型圖像傳感器及能量、數(shù)據(jù)的無(wú)線傳輸技術(shù)研究 為了充分利用眼動(dòng)對(duì)目標(biāo)快速搜索、定位的生理特點(diǎn)，以及針對(duì)未來(lái)全植入視覺(jué)假體的發(fā)展趨勢(shì)，研制基于微型可調(diào)焦光學(xué)成像技術(shù)和微小尺寸高速 CMOS圖像傳感器的全植入式圖像獲取裝置，實(shí)現(xiàn)無(wú)線供能與數(shù)據(jù)傳輸，提高成像系統(tǒng)對(duì)外界環(huán)境的自適應(yīng)水平。 7) 基于 BioMEMS 技術(shù)，研發(fā)具有藥物緩釋功能的多位點(diǎn)神經(jīng)接口及表面仿生處理技術(shù) 微電極陣列是視覺(jué)假體的核心部件，關(guān)系到與視神經(jīng)接口的可靠性和有效性。結(jié)合視神經(jīng)的生物特性，選取具有良好生物相容性的微電極材料和封裝技術(shù)，基于 BioMEMS 技術(shù)，開(kāi)發(fā)刺入式多位點(diǎn)微電極陣列。由于微電極陣列植入過(guò)程中可能會(huì)對(duì)視神經(jīng)造成一定程度的 機(jī)械 損傷，基于神經(jīng)損傷、再生修復(fù)的生理調(diào)控機(jī)制，開(kāi)發(fā)具有微流體結(jié)構(gòu)的多功能集成式神經(jīng)微電極，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及抗炎癥藥物的緩釋?zhuān)芯扛咝阅?、植入式的神?jīng)修復(fù)微電極系統(tǒng)。 8) 視覺(jué)假體植入手術(shù)及功能性評(píng)估研究 本研究的前期 工作 已經(jīng)成功建立了貓、兔等哺乳動(dòng)物的視神經(jīng)暴露手術(shù)方案，在本項(xiàng)目中將研究在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物及人體進(jìn)行視神經(jīng)暴露的安全、可行的手術(shù)方案。由于視神經(jīng)位置較深，周?chē)臻g狹小，手術(shù)植入有一定難度；視神經(jīng)呈現(xiàn)束狀結(jié)構(gòu)，表面包裹三層腦膜，通過(guò)研制特殊的手術(shù)植入器械，探索手術(shù)植入的路徑與方法，實(shí)現(xiàn)微電極陣列植入并固定到預(yù)期部位，并確保在眼球運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，保持視覺(jué)假體位置的穩(wěn)定。研究實(shí)現(xiàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床實(shí)踐的良好銜接，保證受試者手術(shù)安全性，減少手術(shù)并發(fā)癥。同時(shí)，采用客觀檢測(cè)、動(dòng)物行為學(xué)和心理物理學(xué)等方法，研究視覺(jué)假體植入 后的功能性評(píng)估方法，建立科學(xué)的評(píng)估體系。 項(xiàng)目名稱(chēng)： 多模態(tài)分子影像關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題研究 首席科學(xué)家： 田捷 中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所 起止年限： 至 依托部門(mén)： 中國(guó)科學(xué)院 二、預(yù)期目標(biāo) (一 ) 項(xiàng)目總體目標(biāo) 基于前一 973 項(xiàng)目的研究成果 ， 圍繞多模態(tài)分子影像研究中的若干關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，經(jīng)過(guò)五年的努力，本項(xiàng)目 將實(shí)現(xiàn) 更完整獲取生物體 細(xì)胞分子水平、功能代謝水平和解剖結(jié)構(gòu)水平等 生理病理信息 的研究目標(biāo)。具體來(lái)說(shuō)，本項(xiàng)目 擬達(dá)到如下的總體目 標(biāo)： 創(chuàng)建 一套多模成像理論： 基于組織特異性的動(dòng)態(tài)多模態(tài)分子影像成像理論、數(shù)學(xué)模型和高維重建方法； 研發(fā) 一個(gè)多源計(jì)算平臺(tái)： 多源影像信息融合與計(jì)算平臺(tái)，實(shí)現(xiàn) 高維 多模態(tài)影像數(shù)據(jù)的分割、配準(zhǔn)、可視化和融合； 構(gòu)建 一批多重分子探針： 設(shè)計(jì)、構(gòu)建并評(píng)價(jià)適用于多模態(tài)分子影像的多功能、多靶點(diǎn)、高特異性分子探針； 研 制 一組融合成像系統(tǒng)： 在體多