【文章內(nèi)容簡介】 皮層特定區(qū)域激活程度或誘發(fā)腦電的能量、同步性等方面的屬性；基于 fMRI研究假體視覺與正常視覺下皮層響應(yīng)特性。 解決視 覺假體微光機(jī)電系統(tǒng)供能的關(guān)鍵技術(shù)；實現(xiàn)對不同距離場景成像、光強(qiáng)變化的自動調(diào)整，提高成像系統(tǒng)對外界環(huán)境的自適應(yīng)水平；研究系統(tǒng)像差平衡與補(bǔ)償方法，探索實現(xiàn)閉環(huán)自適應(yīng)屈光成像系統(tǒng)的有效途徑；研究可植入人工視覺假體的成像微光機(jī)電系統(tǒng)在長期運(yùn)行條件下對眼球組織所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)與安全性研究。 探索與傳統(tǒng) MEMS 工藝兼容的三維神經(jīng)微電極陣列制備和集成技揭示各類保護(hù)措施對視神經(jīng)損傷的修復(fù)與保護(hù)作用機(jī)制； 獲取不同給藥途徑 神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用效果； 獲取雞尾酒治療對視神經(jīng)和節(jié)細(xì)胞的保護(hù)效果，并探討其 作用機(jī)制。 研究對不同類型視神經(jīng)纖維電刺激誘發(fā)皮層響應(yīng)的規(guī)律；了解視神經(jīng)電刺激對視覺信息傳遞規(guī)律的作用機(jī)制，以及大腦皮層對外源電刺激的處理加工機(jī)制；初步確定可長期植入視覺假體的刺激微電極陣列及刺激器模式的設(shè)計方案；通過光成像技術(shù)確定猴子視神經(jīng)植入電極的視野拓?fù)湮恢谩? 獲取假體視覺下物體識別的皮層響應(yīng)信息；評估假體視覺下物體識別的皮層特殊響應(yīng)，為客觀評估視覺功能修復(fù)提供實驗依據(jù)。 解決視覺假體微光 機(jī)電系統(tǒng)供能的問題；視覺假體的仿生功能及優(yōu)化；完成視覺假體安全性分析與測試。 確定三維神經(jīng)微電極形狀和分布與刺激閾值的大致關(guān)系；設(shè)計加工可年度 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 術(shù)，以 CMEMS 技術(shù)為基礎(chǔ)，發(fā)展具有高生物相容性的三維神經(jīng)微電極制備工藝，進(jìn)一步改進(jìn)柔性神經(jīng)微電極性能并降低制作成本；實現(xiàn)整個刺激器電子系統(tǒng)與刺激電極的聯(lián)調(diào)，并 進(jìn)行可靠性分析。結(jié)合課題二、六的動物實驗和臨床試驗的需求，進(jìn)一步優(yōu)化植入式神經(jīng)刺激器設(shè)計，完善軟件控制系統(tǒng)。系統(tǒng)地建立植入式神經(jīng)假體的測試?yán)碚摵头椒ǎ⒊醪街贫ㄏ嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)建議 。 臨床低視力與盲患者的進(jìn)一步篩選與視功能檢測。入選患者，針對視網(wǎng)膜變性功能和形態(tài)檢測的問題進(jìn)行分析，包括視覺電生理、功能MRI、超高分辨率 OCT 及雙光子成像技術(shù)，明確病變程度，建立視功能 形態(tài)檢測的生物信息學(xué)模型；動物實驗穩(wěn)固建立成熟視覺假體的植入模式及有效評測。 實現(xiàn)良好選擇性刺激的三維神經(jīng)微電極芯片；完善 植入式神經(jīng)刺激器設(shè)計，提高假體植入的可靠性 。 確立成熟穩(wěn)定的手術(shù)方式及標(biāo)準(zhǔn)，最大減少損傷及并發(fā)癥，確立有效性的客觀評估方法。篩選患者，正確評估視覺假體的植入可操作性及有效性。 在本期研究中，將發(fā)表論文 45 篇， 發(fā)明專利申請 7 項。 年度 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 五 年 嘗試用高級動物如猴子制作 RP動 物視覺假體模型，并采取在 gerbil相同的模型上所取得的最佳神經(jīng)保護(hù)方案進(jìn)行相同的研究；根據(jù)在猴子與 gerbil 研究的差異，調(diào)整神經(jīng)保護(hù)方案，尋找最佳且最接近臨床的保護(hù)方案。 結(jié)合內(nèi)源信號光學(xué)成像和電生理記錄研究視神經(jīng)電刺激誘發(fā)皮層響應(yīng)的規(guī)律；研究長時間視神經(jīng)微電流刺激對腦功能成像與視皮層電活動的影響；將整個模型開發(fā)成完整的電刺激視神經(jīng)系統(tǒng)的軟件，供神經(jīng)科學(xué)實驗工作者應(yīng)用。 綜合前 4 年研究成果，研究人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的圖像編碼策略；基于DSP 構(gòu)建高集成度、外置視覺信息編碼器。 對微光機(jī)電系統(tǒng)進(jìn) 行優(yōu)化設(shè)計及改進(jìn)。研究視覺假體結(jié)構(gòu)設(shè)計與封裝技術(shù)，設(shè)計各單元在人工眼球內(nèi)的最佳布局結(jié)構(gòu)，完成安裝固定結(jié)構(gòu)設(shè)計，開發(fā)外層封裝材料，最終制作出外形輪廓、尺寸符合國家或國際標(biāo)準(zhǔn)、佩戴舒適、美觀的視覺假體人工眼球 . 系統(tǒng)地研究材料表面特性、力學(xué)特性和熱學(xué)特性對微加工成型和焊接封裝工藝的影響以及各種工藝缺陷的形成與控制，揭示其內(nèi)在規(guī)律，并用于神經(jīng)微電極陣列的設(shè)計、加工及制備，獲得具有高可靠性和質(zhì)量一致性的神經(jīng)微電極；系統(tǒng)總結(jié)植入式刺激器的設(shè)計和封裝技術(shù)，并對刺激器樣品進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的測試；借鑒國外先進(jìn)經(jīng)驗，研究如何構(gòu)建我國可植入神經(jīng)假體的設(shè)計和獲取猴子視覺假體模型復(fù)明的實驗資料，同時在此模型上獲取對視神經(jīng)和節(jié)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)治療的 實驗資料，為臨床用視覺假體治療病人提供依據(jù)。 了解不同頻率、幅度、脈寬等電學(xué)參數(shù)下，視神經(jīng)電刺激對皮層功能柱位置、范圍等特性的影響與關(guān)系；探索非生理狀態(tài)電刺激下大腦的可塑性；開發(fā)出完整的系統(tǒng)軟件，用于電刺激視神經(jīng)的預(yù)測工作，為視神經(jīng)刺激視覺假體的建立提供輔助工具。 建立優(yōu)化的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖像編碼策略；實現(xiàn)算法到 DSP 的移植，實現(xiàn)實時動態(tài)的處理假體圖像。 完成人工視覺假體微光機(jī)電系統(tǒng)集成；利用所研制的假眼開展活體實驗研究。 設(shè)計制作具有高生物相容性、工作穩(wěn)定性超過一年 的可植入神經(jīng)假體；將神經(jīng)假體的測試流程標(biāo)準(zhǔn)化，建成可植入神經(jīng)假體的設(shè)計和檢測平臺，制定神經(jīng)假體相關(guān)設(shè)計和檢測標(biāo)準(zhǔn)。 年度 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 檢測平臺，以及如何制定相關(guān)設(shè)計和檢測標(biāo)準(zhǔn)。 確定最終受試者 35 名，詳細(xì)記錄病史病程、身體狀況、眼部檢查情況以及患者的認(rèn)知程度。對入選患眼施行視覺假體植入手術(shù)，進(jìn)行主客觀視功能判定、相容性評定；研究視覺假體植入的有效性，對患眼視功能全面檢測分析， 通過調(diào)整不同的刺激參數(shù)，使電極安全地與視神經(jīng)相互作用，確定視神經(jīng)的電刺激幅度、驅(qū)動電流的極限即閾值，并且誘導(dǎo)出可覆蓋整個視野的不同光幻視。 建立視覺假體的人眼植入方法與評估手段，實現(xiàn)臨床患眼視覺假體植入與評估；確立不同刺激參數(shù)與患眼電反應(yīng)間的關(guān)系，對視皮層功能進(jìn)行分析；明確組織相容性、手術(shù)可行性及長效評估。 在本期研究中，將發(fā)表論文 40 篇， 發(fā)明專利申請 7 項。 一、研究內(nèi)容 本項目圍繞視覺功能修復(fù)這一重大需求，采用多學(xué)科交叉、綜合的研究方法，擬解決以下三個方面的關(guān)鍵科學(xué)問題： 1) 視覺功能 修復(fù) 的神經(jīng) 信息學(xué)機(jī)理 視覺功能 修復(fù) 的基本思路是將外界視覺信息轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?，通過微電極陣列在視覺通路中施加電刺激，再經(jīng)過大腦視覺中樞的處理加工實現(xiàn)人工視覺。這一過程中的一個 關(guān)鍵神經(jīng) 信息學(xué)問題是：大腦以何種機(jī)理對視神經(jīng)假體的電刺激信息進(jìn)行處理與加工，并最終 產(chǎn)生 視覺認(rèn)知？本項目擬研究大腦視覺系統(tǒng)對視覺假體電刺激的 信息處理 及響應(yīng)機(jī)制，以及大腦對視覺假體電刺激的適應(yīng)及可塑性機(jī)制，揭示相關(guān)視覺信息處理的神經(jīng)生物學(xué)規(guī)律，進(jìn)而推進(jìn)人類對認(rèn)知的大腦結(jié)構(gòu)與神經(jīng)基礎(chǔ)的理解。 2) 視覺假體的信息獲取、傳輸及編碼的理論和方法 盲人的視覺功能修復(fù)依 賴于可靠的植入式視覺假體。視覺的信息量巨大，采用傳統(tǒng)的信息科學(xué)手段難以實現(xiàn)視覺信息到神經(jīng)電刺激編碼的實時轉(zhuǎn)換。為此本項目將基于視覺注意機(jī)制，研究人工視覺的最小信息需求問題，并根據(jù)視神經(jīng)刺激與視野拓?fù)渫渡潢P(guān)系 研究 視覺信息的編碼理論，從而利用有限的微電極數(shù)量實現(xiàn)高效的功能性人工視覺。如何能夠?qū)崟r獲取視覺信息，通過構(gòu)建高效和諧的神經(jīng)接口，對視覺 神經(jīng)系統(tǒng) 進(jìn)行長期有效的電刺激，這是視覺假體必須解決的關(guān)鍵 科學(xué)問題。 3) 視覺功能修復(fù)的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制及關(guān)鍵醫(yī)學(xué)問題 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生物活性是人工視覺信息能夠傳遞到視覺皮層引 起視覺感知的前提。因此，為了保證視覺假體植入后能夠長期有效地進(jìn)行視覺修復(fù)，必須保護(hù)已發(fā)生 視網(wǎng)膜病變 的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，盡可能減少由視覺假體植入引起的機(jī)械和電刺激造成的視神經(jīng)損傷，并進(jìn)行有效修復(fù)。其次，探索視覺假體手術(shù)植入的最佳路徑與方法，也是盡可能降低手術(shù)引起的損傷、確保視覺假體能夠長期穩(wěn)定工作所必須解決的醫(yī)學(xué)問題。視覺假體植入后，如何科學(xué)地評估視覺假體植入后的功能，建立 相應(yīng) 的評估體系，對驗證視覺功能修復(fù)的有效性必不可少。 主要研究內(nèi)容 本研究基于前一個 “973”項目的研究成果，進(jìn)一步凝練、聚焦關(guān)鍵科學(xué)問 題及技術(shù)難點(diǎn)，主要研究內(nèi)容如下： 1) 視神經(jīng) 損傷 的 修復(fù) 與保護(hù)機(jī)制研究 通過現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)、神經(jīng)電生理技術(shù)、組織化學(xué)與免疫組化方法、光學(xué)顯微鏡與電子鏡顯微鏡技術(shù)及視覺行為學(xué)檢測方法，研究視神經(jīng)損傷的病理及修復(fù)機(jī)制，探討納米材料、 神經(jīng)營養(yǎng)因子 、新型 Nogo 受體抑制劑及抗炎因子等對視神經(jīng)損傷的修復(fù)與保護(hù)機(jī)制，防治視神經(jīng)及節(jié)細(xì)胞的損傷，為視神經(jīng)假體的成功應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。 2) 視覺 系統(tǒng)對 視覺 假體電刺激的信息處理及響應(yīng)機(jī)制研究 根據(jù)視神經(jīng)對不同視覺刺激的反應(yīng)，確定視神經(jīng)纖維在視野中的拓?fù)湮恢门c類型；通過在視皮層上的電生理記 錄和光學(xué)成像等多種技術(shù)手段，對比在不同的視神經(jīng)纖維施加各種電刺激誘發(fā)的視皮層響應(yīng)與正常視覺反應(yīng)的差異；研究微電流刺激對視神經(jīng)信息傳遞規(guī)律、視皮層信息處理機(jī)制和視皮層功能組構(gòu)的影響，揭示視神經(jīng)假體進(jìn)行視覺修復(fù)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)理。 3) 大腦對視覺假體電刺激的適應(yīng)及可塑性機(jī)制研究 電刺激視神經(jīng)所誘發(fā)的光幻視有別于正常視覺狀態(tài)下的視覺感知，大腦對這種非生理性的電信號需要長時間的適應(yīng)與學(xué)習(xí)?；谇逍押镩L期植入視神經(jīng)假體，通過動物行為學(xué)、電生理和腦光學(xué)成像等技術(shù)手段研究大腦對電誘發(fā)光幻視的適應(yīng)及可塑性機(jī)制。 4) 基于視覺注意機(jī)制 的人工視覺最小信息需求研究 針對豐富的視覺信息與有限的刺激電極數(shù)量之間的矛盾，運(yùn)用心理物理學(xué)方法研究基于視覺 選擇性注意 機(jī)制的信息處理與編碼理論，建立適合視覺假體的視覺選擇性注意機(jī)制模型，確定相關(guān)參數(shù)，構(gòu)建盲人日常生活中常見物體的特征信息庫，完成日常生活中最基本行為所需要的最小視覺信息及相應(yīng)的最為合理的圖像處理編碼策略。 5) 基于視神經(jīng)刺激與視野拓?fù)渫渡潢P(guān)系的編碼理論研究 視神經(jīng)電刺激與所誘發(fā)的 光幻視 之間的拓?fù)渫渡潢P(guān)系尚不完全清楚。運(yùn)用腦光學(xué)成像和神經(jīng)電生理技術(shù)，通過在體動物實驗，確定電刺激位點(diǎn)及參數(shù)與皮層誘發(fā)響應(yīng)之間的視野拓?fù)渫渡潢P(guān)系，研究圖像編碼理論，有效地將圖像信息轉(zhuǎn)化為視覺通路中的接口信息。 6) 眼內(nèi)全植入微型圖像傳感器及能量、數(shù)據(jù)的無線傳輸技術(shù)研究 為了充分利用眼動對目標(biāo)快速搜索、定位的生理特點(diǎn)，以及針對未來全植入視覺假體的發(fā)展趨勢，研制基于微型可調(diào)焦光學(xué)成像技術(shù)和微小尺寸高速 CMOS圖像傳感器的全植入式圖像獲取裝置，實現(xiàn)無線供能與數(shù)據(jù)傳輸，提高成像系統(tǒng)對外界環(huán)境的自適應(yīng)水平。 7) 基于 BioMEMS 技術(shù)，研發(fā)具有藥物緩釋功能的多位點(diǎn)神經(jīng)接口及表面仿生處理技術(shù) 微電極陣列是視覺假體的核心部件，關(guān)系到與視神經(jīng)接口的可靠性和有效性。結(jié)合視神經(jīng)的生物特性，選取具有良好生物相容性的微電極材料和封裝技術(shù)，基于 BioMEMS 技術(shù)，開發(fā)刺入式多位點(diǎn)微電極陣列。由于微電極陣列植入過程中可能會對視神經(jīng)造成一定程度的 機(jī)械 損傷，基于神經(jīng)損傷、再生修復(fù)的生理調(diào)控機(jī)制，開發(fā)具有微流體結(jié)構(gòu)的多功能集成式神經(jīng)微電極，實現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)因子及抗炎癥藥物的緩釋，研究高性能、植入式的神經(jīng)修復(fù)微電極系統(tǒng)。 8) 視覺假體植入手術(shù)及功能性評估研究 本研究的前期 工作 已經(jīng)成功建立了貓、兔等哺乳動物的視神經(jīng)暴露手術(shù)方案，在本項目中將研究在靈長類動物及人體進(jìn)行視神經(jīng)暴露的安全、可行的手術(shù)方案。由于視神經(jīng)位置較深，周圍空間狹小，手術(shù)植入有一定難度；視神經(jīng)呈現(xiàn)束狀結(jié)構(gòu)，表面包裹三層腦膜，通過研制特殊的手術(shù)植入器械，探索手術(shù)植入的路徑與方法，實現(xiàn)微電極陣列植入并固定到預(yù)期部位，并確保在眼球運(yùn)動狀態(tài)下，保持視覺假體位置的穩(wěn)定。研究實現(xiàn)動物實驗與臨床實踐的良好銜接，保證受試者手術(shù)安全性，減少手術(shù)并發(fā)癥。同時，采用客觀檢測、動物行為學(xué)和心理物理學(xué)等方法，研究視覺假體植入 后的功能性評估方法，建立科學(xué)的評估體系。 項目名稱： 多模態(tài)分子影像關(guān)鍵科學(xué)問題研究 首席科學(xué)家： 田捷 中國科學(xué)院自動化研究所 起止年限： 至 依托部門： 中國科學(xué)院 二、預(yù)期目標(biāo) (一 ) 項目總體目標(biāo) 基于前一 973 項目的研究成果 ， 圍繞多模態(tài)分子影像研究中的若干關(guān)鍵科學(xué)問題，經(jīng)過五年的努力，本項目 將實現(xiàn) 更完整獲取生物體 細(xì)胞分子水平、功能代謝水平和解剖結(jié)構(gòu)水平等 生理病理信息 的研究目標(biāo)。具體來說，本項目 擬達(dá)到如下的總體目 標(biāo)： 創(chuàng)建 一套多模成像理論： 基于組織特異性的動態(tài)多模態(tài)分子影像成像理論、數(shù)學(xué)模型和高維重建方法； 研發(fā) 一個多源計算平臺： 多源影像信息融合與計算平臺，實現(xiàn) 高維 多模態(tài)影像數(shù)據(jù)的分割、配準(zhǔn)、可視化和融合； 構(gòu)建 一批多重分子探針： 設(shè)計、構(gòu)建并評價適用于多模態(tài)分子影像的多功能、多靶點(diǎn)、高特異性分子探針； 研 制 一組融合成像系統(tǒng)： 在體多