【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 用而限制其應(yīng)用。因此，尋找具有類似 ASP 作用的替代品已成為人們關(guān)注的課題。 一、 阿司匹林銅 70 年代， Williams 用 CuSO4 和阿司匹林 (aspirin， Asp)經(jīng)化學(xué)工藝合成了阿司匹林銅 [Cu2(aspirin) 4,CuAsp]，因?yàn)殂~的催化和共酶作用， CuAsp 不僅保留了 Asp 的固有特性，還可融合微量元素銅在體液組織中的某些關(guān)鍵效應(yīng)，與 Asp 相比表現(xiàn)出高效低毒的藥理學(xué)特點(diǎn)，阿司匹林銅具有更高的解 熱鎮(zhèn)痛抗炎活性且毒副作用小，是一個(gè)值得研究和開(kāi)發(fā)的新型化合物。 國(guó)內(nèi)外專家近年的大量研究表明， CuAsp 因絡(luò)合微量元素銅不僅具有比 Asp 更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕、抗血小板聚集、防止血栓形成和保護(hù)心、腦組織缺血再灌損傷等作用，而且其胃腸不良反應(yīng)較輕，其臨床應(yīng)用前景令人樂(lè)觀。 二、阿司匹林鋅 鋅是人體必需微量元素之一，并對(duì)免疫和防御機(jī)能有很大作用。亦有報(bào)道鋅有抑制流感病毒和復(fù)制作。高革等以阿司匹林為起始原料，加碳酸氫鈉使成鈉鹽，然后與硫酸鋅反應(yīng)而得。合成方法簡(jiǎn)單，合成周期短，收率穩(wěn)定，原料易得并且不含有毒物質(zhì)， 因此沒(méi)有三廢的存在。以下為其藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 解熱作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿司匹林鋅的解熱作用的出現(xiàn)速度快于阿司匹林。 10 抗炎性滲出實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿司匹林鋅及阿司匹林均有抗醋酸所致的小鼠腹膜的炎性滲出作用。但阿司匹林鋅的抗炎滲出作用強(qiáng)于阿司匹林組。 體外抗病毒實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿司匹林鋅對(duì)濃度為 3200EID50 流感病毒有抑制生長(zhǎng)的能力。阿司匹林鋅具有較明顯的抗甲型流感病毒在雞胚中生長(zhǎng)的作用。 11 第 二 章 阿司匹林的 制備工藝 工藝流程原理： 醋酸酐進(jìn)溶解槽溶解， 然后進(jìn)入過(guò)濾器過(guò)濾， 再 進(jìn)入蒸發(fā)槽進(jìn)行乙?；?/結(jié)晶，通過(guò)離心機(jī)進(jìn)行分離，噴淋洗滌，后進(jìn)入干燥器干燥。通過(guò)篩慮器進(jìn)行顆粒分離，然后包裝。 圖 21阿司匹林工藝流程框圖 原料及產(chǎn)品的物化性質(zhì) 醋酐物性 (1) 法定名稱：乙酸酐 (2) 商品名稱：醋酐 (3) 英文名稱： Acetic anhydride OOO 分子式： C4H6O3； 分子量： 12 無(wú)色透明液體，有強(qiáng)烈的刺激性醋酸氣味 ，具有腐蝕性，熔點(diǎn) ℃ ，沸點(diǎn)℃ ，密度 ，溶于氯仿、乙醚、醋酸乙酯、苯等，在熱水中分解為醋酸。 阿司匹林 物性 (1) 法定名稱：乙酰水楊酸 (2) 商品名稱：阿司匹林 （ ASPirin） (3) 出口名稱：醋柳酸 (4) 化學(xué)名稱：鄰 — 乙酰氧基苯甲酸 (5) 英文名稱： Acetyl Salicylic acid (6) 拉丁名稱： ACIDUM(ACETYLSALICYLICUM) C O O HO C O C H 3 分子式： C9H8O4 分子量： (1) 物理性質(zhì)：本品為白色顆?；蜥槧罹w，亦有片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，微帶醋酸味、味微酸， 135℃ ～ 140℃ ， 1g 阿司匹林可溶于 5ml 乙醇 、 17ml 氯仿和 15ml 乙醚中， 1g 阿司匹林可溶于 300ml 水（ 25℃ ）中。 (2) 化學(xué)性質(zhì)： a．乙酰水楊酸在干燥空氣中較穩(wěn)定，在潮濕空氣中緩慢水解，分解成水楊酸和醋酸。 分解式： 乙酰水楊酸 水楊酸 醋酸 b．乙酰水楊酸能溶于氫氧化鈉和碳酸鈉水溶液中，同時(shí)分解成水楊酸和醋酸鈉， 13 水 溶液顯酸性。 堿解式： 乙酰水楊酸 乙酰水楊酸鈉 醋酸鈉 c．乙酰水楊酸水溶液加三氯化鐵能顯紫色反應(yīng)。 醋化反應(yīng) 醋化反應(yīng)： 水楊酸 醋酐 乙酰水楊酸 醋酸 當(dāng)配料確定后，反應(yīng)速度隨溫度的上升而增快，在溫度低時(shí)反應(yīng)慢，周期長(zhǎng)，設(shè)備能力低，反應(yīng)溫度高，速度快，但下列反應(yīng)的速率也隨之加快。 1． 生成 醋酸苯酚 苯酚 酸酐 醋酸苯酚 醋酸 2． 生成 乙酰水楊酸酐 乙酰水楊酸 酸酐 乙酰水楊酸酐 醋酸 3． 生成 水楊酰水楊酸 水楊酸 酸酐 水楊酰水楊酸 14 乙酰水楊酰水楊酸 4．當(dāng)溫度超過(guò) 90℃ 時(shí)，則生成的乙酰水楊酸將反應(yīng)生成水楊酰水楊酸，反應(yīng)不可逆。 乙酰水楊酸 乙酰水楊酸 水楊酰水楊酸 5．水解反應(yīng) 乙酰水楊酸 水楊酸 制備工藝 圖 22 水楊酸乙酰化工藝流程 15 圖 23 阿司匹林的制備流程示意圖 －醋酸法 經(jīng)過(guò)幾十年的生產(chǎn)實(shí)踐，阿司匹林的生產(chǎn)形成 了一套十分成熟的工藝：以 苯酚為原料，經(jīng)過(guò)和二氧化碳的羧化反應(yīng)，生成水楊酸，經(jīng)升華后得到升華水楊酸，再采用醋酐－醋酸法，將水楊酸和醋酐進(jìn)行?；磻?yīng)，最終得到乙酰水楊酸也即阿司匹林。多年來(lái)，這套生產(chǎn)工藝基本沒(méi)有什么變化。由于此生產(chǎn)工藝不復(fù)雜，收率、成本等也較為理想，幾十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)基本按照這條工藝路線進(jìn)行生產(chǎn)。故該工藝較為成熟。 阿司匹林主要通過(guò)兩步反應(yīng)生產(chǎn)： 第一步 苯酚羧化生成水楊酸； 第二步 水楊酸乙?；砂⑺酒チ?。 1．水楊酸的合成 在苛性鈉溶液中，酚形成鈉鹽，成為酚的負(fù)離子，再發(fā)生羧基化反應(yīng)（ 130℃ ；6kg/cm2）。 我國(guó)的科技工作者研究出羧基化的改進(jìn)工藝，特點(diǎn)是多加苯酚與水形成二元共沸混合物帶水，減少了酚鈉濃縮的時(shí)間；此外苯酚與酚鈉形成 2 分子苯酚與 1 分子酚鈉疏松針狀的復(fù)合物，容易吸收二氧化碳，縮短了羧化的時(shí)間，使羧化生產(chǎn)能力提高一倍。改進(jìn)的工藝分成兩步： 第一步 形成苯酚和酚鈉的復(fù)合物； 第二步“ 復(fù)合物 ” 吸收二氧化碳發(fā)生羧化。主要原料的配料比（按改進(jìn)的工藝計(jì)）： 苯酚：氫氧化鈉：二氧化碳＝ 1∶ ∶ 。 16 注意事項(xiàng)： ① 反應(yīng)器中先投人苯酚，攪拌下加入氫氧化鈉，使 1/3 的苯酚成鈉鹽，有利 于形成笨酚和酚鈉的復(fù)合物； ② 過(guò)量的苯酚加熱減壓回收，可供再利用； ③ 酸析法得到水楊酸粗品，控制 PH1～ 2，并降溫至 30℃ 以下，不然收率會(huì)受影響； ④ 水楊酸粗品采用升華法精制，須先蒸除水分再升華。 2. 水楊酸生產(chǎn)工藝流程 圖 24 水楊酸的制備流程示意圖 3. 水楊酸乙酰化 水楊酸乙?；容^方便的方法是用水楊酸與乙酐反應(yīng)，反應(yīng)式如下： 主要原料配料比：水楊酸：乙酐 =1∶ 。 注意事項(xiàng)： ① 生產(chǎn)阿司匹林所用水楊酸須經(jīng)升華精制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量； ② 反應(yīng)體系 中可加入上批酰化母液套用，以降低單耗； ③ 為促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)中可適當(dāng)加熱（ 70℃ ～ 75℃ ）； 17 ④ 工藝過(guò)程中可能帶人未反應(yīng)的水楊酸及反應(yīng)生成的雜質(zhì)（醋酸苯酯、乙酞水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、阿司匹林及水楊酸的聚合物等），針對(duì)這種情況，將反應(yīng)液在醋酸溶液中保溫，聚合物可酸解為阿司匹林，苯醋類物質(zhì)可經(jīng)離心洗滌除去，便雜質(zhì)殘留符合質(zhì)量要求（在限度內(nèi)）。 進(jìn)入 21 世紀(jì)以來(lái)，在新的形勢(shì)下，社會(huì)對(duì)綠色、環(huán)保、節(jié)能等更加重視，業(yè)界對(duì)阿司匹林幾十年來(lái)沿用的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了重新審視。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外阿司匹林工藝研究漸趨活躍，相關(guān)的專利和研究論文經(jīng)常見(jiàn)到，老產(chǎn)品正圖謀工藝創(chuàng)新。對(duì)此，國(guó)內(nèi)外都有不少研究結(jié)果問(wèn)世。 美國(guó)專利局 2021 年 8 月公開(kāi)了 Handal－ Vega 等人的 “ 阿司匹林工業(yè)生產(chǎn)合成方法 ” 的發(fā)明專利，該專利提出了一個(gè)水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水楊酸和醋酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅，得到一種乙酰水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為 2％游離水楊酸的混合物。此反應(yīng)十分快速，屬于放熱反應(yīng)，也是一鍋反應(yīng)，且無(wú)污染物，不需要排放殘?jiān)?，也不需要任何有機(jī) 溶劑 ，產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。因產(chǎn)物是固體，合成完成后可以 馬上和普通藥物 制劑 輔料 混合壓片，成阿司匹林片。 催化劑 阿司匹林的經(jīng)典合成方法是以濃 硫酸作催化劑，乙酸酐和水楊酸反應(yīng)制得，產(chǎn)率一般在 75%左右。濃硫酸由于其強(qiáng)氧化性和強(qiáng)吸水性，操作條件要求嚴(yán)格，在反應(yīng)加入濃硫酸時(shí)要嚴(yán)格控制加入速度，否則會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)物炭化而產(chǎn)生低分子有機(jī)雜質(zhì)，在粗產(chǎn)品干燥時(shí)，濃硫酸的強(qiáng)氧化性有時(shí)會(huì)導(dǎo)致部分產(chǎn)品氧化，這些都是產(chǎn)品成色不好的原因。該法后處理較麻煩，產(chǎn)品色澤較深，濃硫酸也會(huì)腐蝕設(shè)備，且存在廢酸排對(duì)環(huán)境的較大污染，在使用過(guò)程中較為危險(xiǎn)等諸多缺點(diǎn)。 另外一種傳統(tǒng)的阿司匹林的合成方法是用乙酸酐與水楊酸在醋酸的催化下合成。但是用醋酸作催化劑反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)不易在實(shí)驗(yàn)室做合成研究 。 在傳統(tǒng)的阿司匹林生產(chǎn)中，由水楊酸和醋酐反應(yīng)生成阿司匹林的過(guò)程需要加溫，使反應(yīng)在 80℃ ～ 90℃ 下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間 2h 左右，耗能量較大。近年來(lái)，由于基本能源價(jià)格不斷上漲，反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)則能耗越大，成本越高。從近幾年的研究趨勢(shì)看， 18 研究的重點(diǎn)主要集中在水楊酸和醋酐反應(yīng)過(guò)程中，通過(guò)添加不同的 催化劑 ，使得反應(yīng)更易進(jìn)行，時(shí)間更短，耗能更少，產(chǎn)品質(zhì)量更好。 近年來(lái)，科學(xué)工作者對(duì)阿司匹林生產(chǎn)工藝進(jìn)行了深入研究和探索，有不少研究成果問(wèn)世。 《精細(xì)化工中間體》雜志上發(fā)表文章認(rèn)為，水楊酸乙酸酐反應(yīng)合成阿司匹林 中，用一水硫酸氫鈉為催化劑，反應(yīng)時(shí)間約 40min，反應(yīng)溫度 80℃ ～ 90C，收率約為%。硫酸氫鈉為一價(jià)廉易得，使用安全的物質(zhì)，其催化合成阿司匹林效果較好，因其難溶于有機(jī)溶劑，易于分離回收重用。 《東華理工學(xué)院學(xué)報(bào)》上撰文提出，以三氯化鋁為催化劑用于水楊酸和醋酐合成阿司匹林的反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間為 30min，回流溫度為 85℃ ，產(chǎn)率為 %，該催化劑效果好，不污染環(huán)境。且方法簡(jiǎn)單、快速，產(chǎn)品質(zhì)量好。 《廣西右江民族師專學(xué)報(bào)》撰文提出，采用磷酸二氫鈉為催化劑合成阿司匹林，其用量為反應(yīng)物總量的 %，反應(yīng) 時(shí)間 30min，反應(yīng)溫度 75℃ ，收率約達(dá) 76%，產(chǎn)品純度好。催化劑在反應(yīng)過(guò)程中保持固狀，易與產(chǎn)物分離，易回收?！痘瘜W(xué)工程師》雜志上撰文提出，以酸活化膨潤(rùn)土為催化劑合成阿司匹林，反應(yīng)溫度為 85℃ ～ 90℃ ，時(shí)間 ～ 1h，催化劑用量為 5%水楊酸投料量，收率約 %。該方法反應(yīng)溫和，不腐蝕設(shè)備，不污染環(huán)境，后處理方便。 《化學(xué)世界》刊物上撰文提出，以 維生素 C 作為催化劑應(yīng)用于阿司匹林合成中，認(rèn)為 維生素 C 是合成阿司匹林有效的催化劑之一，具有反應(yīng)速度快、操作簡(jiǎn)單、催化劑無(wú)須回收、不腐蝕儀器設(shè)備、環(huán)境無(wú)污染等特 點(diǎn)，且維生素 C 價(jià)廉易得。 《應(yīng)用化工》刊物上撰文指出，以硫酸氫鈉作為催化劑合成阿司匹林，具有催化劑用量少且在反應(yīng)過(guò)程保持固狀、易與產(chǎn)物分離、回收等特點(diǎn)，避免了腐蝕設(shè)備、分離麻煩等缺點(diǎn)。 《河北化工》刊物上發(fā)表文章指出， 采用無(wú)水碳酸鈉作為催化劑以微波合成法合成乙酰水楊酸的實(shí)驗(yàn)技術(shù)比用濃硫酸作催化劑的加熱合成法速度快 10 倍，產(chǎn)率和純度均較高，不污染環(huán)境，避免濃硫酸存在造成的設(shè)備腐蝕和操作的不安全因素，適合 21 世紀(jì)綠色合成，經(jīng)濟(jì)環(huán)境可持續(xù)發(fā)展的要求。 河北化工刊物上撰文指出，采用無(wú)水乙酸鈉為催化劑合成阿司匹林。 當(dāng)水楊酸用量為 ，醋酸酐用量為 6mL，無(wú)水乙酸鈉用量為反應(yīng)物總量的 3%時(shí)， 55℃ 反 19 應(yīng) 50mi n。純化阿司匹林收率可達(dá) %。反應(yīng)溫度低，結(jié)晶易析出，產(chǎn)品純度高，容易操作，產(chǎn)率高。且無(wú)腐蝕性，不污染環(huán)境，反應(yīng)重現(xiàn)性好。此外，李秋榮等人還撰文提出采用微波方法合成阿司匹林等等。微波合成法具有操作簡(jiǎn)單、時(shí)間短、對(duì)環(huán)境和設(shè)備影響小、產(chǎn)品質(zhì)量好、適合綠色化學(xué)合成的要求等優(yōu)點(diǎn)。 隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，阿司匹林的生產(chǎn)工藝也會(huì)不斷更新，將會(huì)變得更趨理想，更趨完美。當(dāng)然，一條工藝路線要能真正實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，還需 經(jīng)過(guò)實(shí)踐的檢驗(yàn)。 阿司匹林復(fù)方制劑 、雙嘧達(dá)莫緩釋片 阿司匹林及雙嘧達(dá)莫聯(lián)合用藥，用于預(yù)防腦中風(fēng)，其臨床試驗(yàn)報(bào)告，結(jié)果顯示單獨(dú)使用阿司匹林，和安慰劑比較，中風(fēng)的危險(xiǎn)性減少了 18%，單獨(dú)使用雙嘧達(dá)莫，危險(xiǎn)性減少了 16%，合并使用 2 種藥，危險(xiǎn)性減少 37%。副作用出現(xiàn)比例低且不嚴(yán)重，整體的遵醫(yī)囑性高。由于這項(xiàng)試驗(yàn)所展現(xiàn) 2 藥合并治療卓越的成果， Boehringer據(jù)此推出新藥 Aggrenox。(復(fù)方阿司匹林 /雙嘧達(dá)莫緩釋膠囊 ) ，并于 1999 年年底獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，并且已經(jīng)在世界眾 多國(guó)家銷售使用。 以阿司匹林為速釋，雙嘧達(dá)莫為緩釋部分，制備復(fù)方阿司匹林 \雙嘧達(dá)莫雙層緩釋片，并考察其體外釋放影響因素。方法：采用單因素考察不同輔料對(duì)釋放的影響，并進(jìn)行正交設(shè)計(jì)，優(yōu)化處方工藝。結(jié)果：緩釋部分以 HPMC 為填充劑，十八醇為阻滯劑，乳糖為稀釋劑制備了復(fù)方阿司匹林 \雙嘧達(dá)莫緩釋片。體外釋放研究表明，片劑釋放度符合要求。結(jié)論：研制的復(fù)方阿司匹林 \雙嘧達(dá)莫緩釋片具有一定的開(kāi)發(fā)價(jià)值。 阿司匹