【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 的基礎(chǔ)上，健脾益氣補(bǔ)血，增加胃腸道對(duì)鐵的吸收，這樣可以較好的防治效果。 我們選用黨參、當(dāng)歸等提取液配以含鐵營(yíng)養(yǎng)素等成分：制成口服液；在補(bǔ)充含鐵營(yíng)養(yǎng)素的基礎(chǔ)上，健脾益氣補(bǔ)血，增加胃腸道對(duì)鐵的吸收，以達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。初步臨 床預(yù)試驗(yàn)表明，該口服液對(duì)缺鐵性貧血癥狀的改善有良好的療效。 四、缺鐵性貧血的發(fā)病率 缺鐵性貧血是一種常見(jiàn)的疾病、據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界約有 10％的成年男子、 20％的成年女子和 50％兒童患有缺鐵性貧血，亞洲較歐洲高。全世界現(xiàn)有缺鐵性貧血患者達(dá) 10 億之多，其中大多數(shù)是發(fā)展中國(guó)家的婦女和兒童，且還有近 10 億人有輕度鐵缺乏癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)約有 10％的成年男子， 30％ — 40％的成年婦女和 50％ — 60％的兒童 (有的地區(qū)高達(dá) 85％ )患有缺鐵性貧血癥狀。這樣，在我國(guó)的 13 億人口中有 3— 4億人患有缺鐵性貧血癥狀。而且，近年 來(lái)，缺鐵性貧血癥的發(fā)生率呈現(xiàn)迅速上升的趨勢(shì)。 五、治療缺鐵性貧血保健品的市場(chǎng)狀況及發(fā)展趨勢(shì) 近年來(lái)，衛(wèi)生部正式批準(zhǔn)的保健食品為 3100 多種，但市場(chǎng)上還在流通的品種不足 2020種。經(jīng)統(tǒng)計(jì)近幾年衛(wèi)生部批準(zhǔn)的 1528 種保健食品中，補(bǔ)鐵產(chǎn)品只有 14 種，其中大部分僅以單一或復(fù)合鐵營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑所制成的產(chǎn)品，吸收率差，改善缺鐵性貧血癥狀不明顯，市場(chǎng)上鮮有出售，現(xiàn)在市場(chǎng)上改善缺鐵性貧血的保健品主要為紅桃 K生血?jiǎng)阊┛诜?、阿膠漿口服液等少數(shù)幾個(gè)品種。 改善缺鐵性貧血保健品的市場(chǎng)份額占保健品市場(chǎng)總額的 10％左右，即約50億 元的市場(chǎng)份額。隨著人們對(duì)缺鐵性貧血危害認(rèn)識(shí)的加深，患病人群的增加以及人們生活水平的改善，收入的增加，這一市場(chǎng)份額必將擴(kuò)大。若以每年 20％的速度增長(zhǎng)的話，到 2020年則其市場(chǎng)份額可達(dá) 300 億元左右。因此，這個(gè)市場(chǎng)是巨大的，對(duì)每一個(gè)投資者來(lái)說(shuō)都有著巨大的誘惑力。 任何產(chǎn)品都有一個(gè)市場(chǎng)周期問(wèn)題，保健品的市場(chǎng)周期更短，大約為 3— 5年左右。在市場(chǎng)調(diào)查的基礎(chǔ)上，我們預(yù)測(cè)上述改善缺鐵性貧血的保健品現(xiàn)在已經(jīng)渡過(guò)市場(chǎng)高峰期，正處于市場(chǎng)衰退期。此時(shí)，正是開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品更新?lián)Q代的最佳時(shí)期。因此，在此時(shí)開(kāi)發(fā)、上市改善缺鐵性貧血新的換代 保健品正是時(shí)候。 六、爾康生血口服液的研制現(xiàn)狀 爾康生血口服液選用黨參、當(dāng)歸等藥食同源的藥物，配以乳酸亞鐵等制備成口服液。具有健脾益氣、生血補(bǔ)血之功效，對(duì)缺鐵性貧血癥狀有明顯的改善和防治作用。 該口服液現(xiàn)巳完成制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究以及初步穩(wěn)定性研究?，F(xiàn)可以申請(qǐng)功效學(xué)試驗(yàn)及安全性試驗(yàn)考察等。若資金充足，各種關(guān)系到位，全部申報(bào)資科可以在半年內(nèi)完成。 （注：該口服液也可根據(jù)廠家要求制成膠囊、片劑等） 濕熱安膠囊簡(jiǎn)介 濕熱安膠囊是一種即將獲得國(guó)家新藥證書和生產(chǎn)批文的中成藥（ 6 類，原 III 類）。主要針對(duì)現(xiàn) 代醫(yī)學(xué)功能性消化不良而研制。 在日常生活中消化不良很常見(jiàn)，每個(gè)人一生中幾乎都有過(guò)消化不良的癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐美國(guó)家消化不良的發(fā)病率為 21％～ 40％，而其中功能性消化不良占 40％～ 70％；在我國(guó)約占 20％～ 40％的消化科患者，都是因功能性消化不良前來(lái)就診，其發(fā)病率高于消化性潰瘍 28倍，可見(jiàn)功能性消化不良是臨床的常見(jiàn)多發(fā)病，有著廣大的患者群體。 功能性消化不良（ Functional dyspepsia, FD）是指非器質(zhì)性病變引起的一組消化不良臨床證候群。根據(jù)最新 1999 年的羅馬國(guó)際會(huì)議上達(dá)成的RomeII標(biāo)準(zhǔn) ，功能性消化不良被定義為無(wú)器質(zhì)性病變、無(wú)生化檢查異常的上腹部正中的疼痛或不適，不適包括：腹脹、早飽、脹氣、惡心等癥狀，該病發(fā)病率較高，發(fā)病機(jī)理尚未闡明，至今沒(méi)有肯定的治療方法，近十年來(lái)功能性消化不良已成為醫(yī)藥學(xué)研究的熱點(diǎn)。 目前關(guān)于功能性消化不良的治療， 西藥主要用嗎叮啉、西沙必利等促胃動(dòng)力藥和對(duì)癥治療， 效果并不令人滿意，且有一定的毒副作用（如：西沙必利所致的嚴(yán)重心律失常），而中醫(yī)藥于該病的治療卻具有明顯的優(yōu)勢(shì)。因而研制針對(duì)功能性消化不良（促胃動(dòng)力）的中成藥，不僅是醫(yī)藥學(xué)界的熱點(diǎn)，更是市場(chǎng)需求的熱點(diǎn)。 濕熱安 膠囊的研究始于 1980 年，為四川省科委資助的重點(diǎn)科技項(xiàng)目。濕熱安膠囊組方源于古典名方?甘露消毒丹?，是四川省第四人民醫(yī)院的中醫(yī)專家通過(guò) 20 多年的臨床反復(fù)應(yīng)用、加減化裁得到的臨床驗(yàn)方。濕熱安膠囊具有 芳香化濕、清熱和中 的功效， 主治中醫(yī)的濕熱蘊(yùn)脾證，癥見(jiàn)：腹脹、頭暈、胸悶、身重、肢倦、食少、便溏等 。由于該證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的功能性消化不良存在較大的共性，故國(guó)家藥監(jiān)局將濕熱安膠囊歸于的治療功能性消化不良的范疇。從中醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，在功能性消化不良（胃動(dòng)力下降）的患者中，有很大的一部分患者屬于中醫(yī)學(xué)的濕熱蘊(yùn)脾證。而對(duì)于濕熱 蘊(yùn)脾證的治療，中醫(yī)學(xué)已積累了上千年的經(jīng)驗(yàn)，是中醫(yī)的特色和特長(zhǎng)。 反觀目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上用于治療功能性消化不良（胃動(dòng)力下降）中成藥，僅見(jiàn) 邦消安（六味安消膠囊） 一種，但邦消安以 消積導(dǎo)滯、行血止痛的功效見(jiàn)長(zhǎng)， 主要針對(duì)功能性消化不良中屬中醫(yī)氣滯血瘀的證型，使用面較為局限。而針對(duì)功能性消化不良中大量的濕熱蘊(yùn)脾證型，市場(chǎng)缺乏相應(yīng)的中成藥，故開(kāi)發(fā)功能性消化不良中濕熱蘊(yùn)脾證型的中成藥，更是市場(chǎng)的急需。 濕熱安膠囊在組方上極有自己的特點(diǎn)，它以芳香化濕、清熱和中的藥物為主組成，膠囊劑具有一種特殊的香味，它氣味清香，服用方便，深受患 者的歡迎。同時(shí)，濕熱安膠囊的組方不落俗套，并沒(méi)有使用中藥組方中流行的、治療胃脘不適的大量理氣行氣的藥物。它從濕熱入手，開(kāi)辟了一個(gè)中藥治療功能性消化不良 —— 促胃動(dòng)力的全新的思路和方法，并收到很好的效果，這在國(guó)內(nèi)治療消化系統(tǒng)疾病的中成藥中絕無(wú)僅有，這使它成為一個(gè) 非常有特色的品種。 濕熱安膠囊不僅可以用于功能性消化不良（胃動(dòng)力下降）中濕熱蘊(yùn)脾型。同時(shí)，從中醫(yī)廣義上的角度來(lái)看，凡是存在濕熱蘊(yùn)脾證的疾病，也可以使用濕熱安膠囊。在這一點(diǎn)上，濕熱安膠囊與治療風(fēng)寒夾濕的藿香正氣膠囊有相似之處。對(duì)濕熱為主，尤以濕為甚的濕熱蘊(yùn) 脾證，濕熱安膠囊有 更為廣泛的使用前景 。此外，在治療濕熱證的傳統(tǒng)中成藥龍膽瀉肝丸（由于含馬兜鈴酸Aristolochic Acid，對(duì)腎功能有毒害作用）被禁止使用后，市場(chǎng)上對(duì)于廣義上的濕熱證缺乏有效制劑，也急需本類制劑。濕熱安膠囊不含馬兜鈴酸，對(duì)于濕熱證治療不僅安全，且具有良好的療效，也是市場(chǎng)所需。 濕熱安膠囊已經(jīng)過(guò)近 20年的研究， 2020獲國(guó)家藥審中心新藥臨床批文 (國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 2020ZL210 號(hào) )，現(xiàn)已完成雙盲多中心 II臨床研究 (240 例 )，III 期臨床研究 (480 例 )已結(jié)束，研究資料正在統(tǒng)計(jì)和整理 之中 , 現(xiàn)尋求技術(shù)轉(zhuǎn)讓廠商。 濕熱安膠囊研究情況簡(jiǎn)介如下： 制劑特點(diǎn)： 本膠囊劑為純中藥組成，服用方便，療效肯定，安全無(wú)毒，可放心使用。 本制劑經(jīng)數(shù)據(jù)查新，未見(jiàn)有類似中成藥產(chǎn)品。 本制劑工藝成熟穩(wěn)定，便于大批量生產(chǎn)。 本制劑藥源廣、成本低（每粒成本約人民幣 元，批量生產(chǎn)成本更低），每粒 克；服法為每次 3 粒，每日 3 次，便于攜帶推廣。 藥效學(xué)研究：由成都中醫(yī)藥大學(xué)承擔(dān)的濕熱安膠囊主要藥效學(xué)研究表明，本制劑具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、利尿、 止瀉、抗炎和鎮(zhèn)痛等作用，為其臨床應(yīng)用提供了重要的藥效學(xué)依據(jù)。 毒理學(xué)研究：本制劑急性毒性試驗(yàn)示其最大耐受量為臨床日用量的 560 倍以 上；并經(jīng) 3 個(gè)月的動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)證實(shí)，本制劑對(duì)血液學(xué)、肝、腎功能以 及重要內(nèi)臟器官均未發(fā)現(xiàn)任何毒性損害，充分說(shuō)明本制劑安全。 I 期臨床研究：經(jīng)湯劑上千例臨床觀察和 30例膠囊劑的臨床預(yù)試，證明 該方療效確切，未見(jiàn)任何毒副反應(yīng)，并深受患者好評(píng)。 II期雙盲多中心臨床研究：通過(guò)成都、西安、貴陽(yáng)等 4家國(guó)家藥品臨床 研究中心，共 240 例患者隨機(jī)雙盲雙模擬的臨床研究，證實(shí)了濕熱安膠囊對(duì)功能 性消化不良具有很好的臨床療效，臨床痊愈率為 %，顯效率為%，總有效率 %，優(yōu)于對(duì)照藥（邦消安膠囊）。且未見(jiàn)任何不良反應(yīng)。 III 期雙盲多中心臨床研究： 480例患者隨機(jī)雙盲雙模擬臨床研究已完 成 , 數(shù)據(jù)正在匯總、 整理和統(tǒng)計(jì)之中。 綜上所述：通過(guò) 20 多年的不斷研究，濕熱安膠囊的新藥開(kāi)發(fā)已基本完成，預(yù)計(jì)將今年內(nèi)即可申報(bào)成為國(guó)家 6類（原 III類）新藥。 它療效肯定，使用安全，適應(yīng)面廣，市場(chǎng)需求大，且國(guó)內(nèi)目前無(wú)此方面類似藥物，具有很好的市場(chǎng)前景。 現(xiàn)積極尋求轉(zhuǎn)讓。 頭孢特侖新戊酯簡(jiǎn)介 1. 我國(guó)頭孢菌素工業(yè)現(xiàn)狀 頭孢菌素類抗生素是自 1970年以來(lái)國(guó)外發(fā)展最迅速、上市品種最多的一類抗生素。國(guó)內(nèi)從 1980 年開(kāi)始至今進(jìn)行了兩輪較大規(guī)模的開(kāi)發(fā)研究，引進(jìn)消化提高，至此已達(dá)到一定水準(zhǔn)。制藥企業(yè)之所以有如此強(qiáng)烈的愿望開(kāi)發(fā)新型頭孢菌素類抗生素，一是由于其抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)，對(duì)β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，毒副反應(yīng)低，臨床療效好諸優(yōu)點(diǎn)而為廣大醫(yī)師偏愛(ài)。其二是具有較高商業(yè)利潤(rùn)和臨床意義。故國(guó)外眾多制藥公司、研究部門相繼投入巨資，從事開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，取得了許多令人矚目的成果。而我國(guó)在這方面的開(kāi)發(fā)進(jìn)展速度慢、產(chǎn)量低、品 種少、成本高，抵擋不住前幾年走私頭孢舶來(lái)品的傾銷，從而影響了國(guó)產(chǎn)頭孢菌素工業(yè)發(fā)展，直到 20 世紀(jì)末中國(guó)頭孢菌素工業(yè)才有長(zhǎng)足發(fā)展。 頭孢菌素 C 生產(chǎn)菌是意大利人 Brotzu 于 1945 年從意大利的 Sardinia海岸污水泥土壤中分離得到，至 1955年由英國(guó)人 Newton 從該菌的培養(yǎng)液中分離出抗生素。 1962年進(jìn)一步分離出頭孢菌素 N、 P 和 C 三種都具有活性的物質(zhì)，同年證實(shí)確定了頭孢菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。其母核與青霉素相似，也具有β 內(nèi)酰胺環(huán)，故屬于β 內(nèi)酰胺類抗生素。由于其抗菌活性低，在半合成青霉素的啟發(fā)下， 7ACA（ 7氨基頭孢烷酸） 7ADCA（ 7氨基 3去乙酰氧基頭孢酸）的制備技術(shù)逐步成熟，大大有助于頭孢類抗生素的進(jìn)一步發(fā)展。尤其1990 年以來(lái)頭孢菌素發(fā)展特別快，其一工藝技術(shù)成熟，其二測(cè)試儀器的發(fā)展，加快了其結(jié)構(gòu)測(cè)定，并能迅速確定構(gòu)效關(guān)系，其三臨床應(yīng)用快，從而加速發(fā)展了第一代，第二代，第三代甚至于近幾年發(fā)展到第四代頭孢菌素。從下述表格中闡述了每發(fā)展一代頭孢菌素，隨后臨床研究都會(huì)指出其中不足之處，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師正確使用，以致避免該藥在臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)產(chǎn)生。 表 1 頭孢菌素的特點(diǎn) 名 稱 特 點(diǎn) 常用藥品 第一代頭孢菌素 抗菌譜廣，但對(duì)β 內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 頭孢氨芐，頭孢唑林，頭孢拉定，頭孢羥氨芐 第二代頭孢菌素 抗菌譜比第一代擴(kuò)大，抗菌活性比第一代強(qiáng)，對(duì)β 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性增強(qiáng) 頭孢克洛，頭孢呋辛，頭孢呋辛酯，頭孢他美 第三代頭孢菌素 除抗菌譜更廣，（包括一些厭氧菌）對(duì)綠膿桿菌具有中等活性，對(duì)各種β內(nèi)酰胺酶都很穩(wěn)定。但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間使用含有 N甲基硫代四氮唑側(cè)鏈的三代頭孢菌素可致凝血功能障礙和出血 頭孢噻肟，頭孢甲肟，頭孢哌酮，頭孢三嗪，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢地尼，頭孢多星酯，頭孢卡品酯，頭孢 他美酯。頭孢布烯，頭孢泊肟酯， 頭孢特侖新戊酯 第四代頭孢菌素 除抗菌譜更廣，對(duì)β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定外，增強(qiáng)抗革蘭陽(yáng)性菌活性，特別對(duì)鏈球菌，肺炎鏈球菌等具有很強(qiáng)活性，對(duì)綠膿桿菌具有較高活性 頭孢匹羅，頭孢唑蘭，頭孢地嗪，頭孢吡肟，頭孢噻利 頭孢菌素的發(fā)展速度和臨床使用率，銷售利潤(rùn)大大超過(guò)半合成青霉素，從而引起國(guó)內(nèi)外制藥行業(yè)高度重視。自發(fā)現(xiàn)頭孢菌素 C 以來(lái)，將近半個(gè)多世紀(jì)實(shí)驗(yàn)研究，使生產(chǎn)工藝不斷完善，頭孢菌素 C 發(fā)酵單位已突破 33000u/ml以上，（均按 CPC 游離酸計(jì)算，以 HPLC 測(cè)定）發(fā)酵罐規(guī)模均在 100M3以 上。同時(shí)也篩選出不加蛋氨酸的頭孢菌素 C菌種，并摸索出最佳發(fā)酵溫度，培養(yǎng)pH 及攪拌轉(zhuǎn)速，以最大限度減少 DCPC（脫乙酰頭孢菌素）含量。因?yàn)檫^(guò)多DPCP 不但會(huì)影響 CPC（頭孢菌素游離酸）的提取收率與質(zhì)量，而且也給以后CPC 的化學(xué)裂解收率或酶法裂解收率及 7ACA（ 7氨基頭孢烷酸）純度帶來(lái)不良影響。提取方法從活性炭吸附法到離子交換法，由于其收率低、質(zhì)量差、成本高，因而被世界上大都采用大孔吸附劑 離子吸附樹脂 鋅鹽沉淀工藝路線所取代。一般提取總收率（自發(fā)酵液計(jì)算）約 75%左右。目前又采用超濾工藝，進(jìn)一步提高濾液質(zhì) 量，從而把提取總收率提高到 78%～ 80%左右。但與其他抗生素生產(chǎn)相比，其工藝流程長(zhǎng)，復(fù)雜和困難。目前國(guó)內(nèi)所有生產(chǎn) 7ACA廠家都已采用此項(xiàng)工藝路線，且收率高，對(duì)應(yīng)工序有利。但采用化學(xué)裂解法，不管勞動(dòng)保護(hù)措施多好，總對(duì)環(huán)境有一定污染，殘污液處理費(fèi)用較昂貴。所以自 1970年以來(lái)，英國(guó)、日本、荷蘭等國(guó)相繼研發(fā)酶法產(chǎn)生 7ACA， 7ADCA工藝。國(guó)內(nèi)有的制藥廠已于近日采用酶法生產(chǎn) 7ACA，而國(guó)外 DSM公司已于五年前開(kāi)始規(guī)模性的酶法生產(chǎn) 7ADCA。 2. 國(guó)內(nèi)頭孢菌素市場(chǎng)概況 以世界主要跨國(guó)制藥公 司的產(chǎn)品為主，仿制品為輔 在頭孢菌素市場(chǎng)上，合資企業(yè)的產(chǎn)品占 35％左右，進(jìn)口產(chǎn)品占 25％左右，國(guó)有企業(yè)生產(chǎn)的藥品不到 40％。近十多年來(lái)，世界上主要是跨國(guó)制藥公司紛紛搶占中國(guó)的市場(chǎng)，它們幾乎都在中國(guó)建有合資企業(yè)，有的興