【文章內(nèi)容簡介】 ： 1） 對(duì)無菌灌裝產(chǎn) 品而言，所取的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品； 2） 對(duì)最終滅菌產(chǎn)品而言，應(yīng)考慮從可能的滅菌冷點(diǎn)處取樣； 3） 同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)從各個(gè) /次滅菌設(shè)備中抽取。 第一百〇四條 注射劑的細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)方法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。 18 附錄 2： 原料藥 第一章 范圍 第一條 本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作。 第二條 原料藥生產(chǎn)起始點(diǎn)必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝執(zhí)行。 第二章 廠房與設(shè)施 第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)按照無菌藥 品附錄中 D 級(jí)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置。 第四條 原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的，廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)特別注意防止微生物污染，如應(yīng)根據(jù)工藝要求設(shè)定相應(yīng)廠房的潔凈度級(jí)別。 第五條 質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室區(qū)域通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開。當(dāng)生產(chǎn)操作對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性無不利影響，且檢驗(yàn)操作對(duì)生產(chǎn)也無不利影響時(shí)，中間控制實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。 第三章 設(shè)備 第六條 設(shè)備所需的潤滑劑、加熱液或冷卻劑等，應(yīng)避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當(dāng)任何偏離上述要求的情況發(fā)生時(shí)，應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，以確保對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無不良影響。 第七條 原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密 閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避免污染的措施。 第八條 使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)說明設(shè)備可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。 19 第九條 難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)專用。 第十條 設(shè)備的清潔 1） 同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或達(dá)到有害程度的微生物）的出現(xiàn)和遺留。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。 2） 非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔，以防止交叉污染。 3） 對(duì)殘留 物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)有明確規(guī)定并說明理由。 第十一條 非無菌原料藥精制工藝用水應(yīng)至少符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第四章 驗(yàn)證 第十二條 關(guān)鍵的工藝參數(shù)或特性通常應(yīng)在研發(fā)階段或根據(jù)歷史的資料和數(shù)據(jù)確定，應(yīng)規(guī)定工藝參數(shù)的必要范圍，以確保工藝操作的重現(xiàn)性，包括： 1）確定產(chǎn)品的質(zhì)量特性； 2）確定影響產(chǎn)品質(zhì)量特性的關(guān)鍵工藝參數(shù)； 3）確定常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍。 第十三條 驗(yàn)證應(yīng)擴(kuò)展到對(duì)原料藥質(zhì)量，尤其對(duì)純度和雜質(zhì)有重要影響的關(guān)鍵操作。 第十四條 驗(yàn)證的方式 1） 原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥生產(chǎn)批數(shù)不多、原料 藥不經(jīng)常生產(chǎn)，或用驗(yàn)證過的工藝生產(chǎn)原料藥，但該生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。 20 2） 如生產(chǎn)工藝沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于下列情況： 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定； 已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)； 除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題。 已明確原料藥的雜質(zhì)情況。 3） 回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中所有的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)有足夠 多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時(shí)，可用留樣檢驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗(yàn)證的補(bǔ)充。 第十五條 驗(yàn)證計(jì)劃 1） 應(yīng) 根據(jù) 生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性及工藝變更的大小決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用三個(gè)連續(xù)的、成功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（例如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）?；仡櫺则?yàn)證一般需審查 10 ~ 30個(gè)連續(xù)批次的數(shù)據(jù)，方可評(píng)估工藝的一致性，但如有充分 的 理由，審查的批 次 數(shù)可以 減 少。 2） 工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，例如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān) 控制的參數(shù)，無需列入工藝驗(yàn)證中。 3） 工藝驗(yàn)證應(yīng)證明每 種 原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi) ， 如可能 與 以往數(shù)據(jù)相比，應(yīng) 比 工藝 研 發(fā)階段 確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的 臨床和毒理研究批 次 的雜質(zhì)數(shù)據(jù)更好。 第十六條 清潔驗(yàn)證 1） 清潔規(guī)程通常應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。原料藥生產(chǎn)的非專用設(shè)備必須進(jìn)行清潔驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證一般應(yīng)針對(duì)污染及物料夾帶易給原料藥質(zhì)量帶來最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝 21 步驟。如后續(xù)的純化步驟可去除殘留物，生產(chǎn)初始階段的設(shè)備清潔規(guī)程可不必驗(yàn)證。 2） 清潔規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進(jìn)行清潔的，則 可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。 3） 清潔驗(yàn)證方案應(yīng)詳細(xì)描述需清潔的設(shè)備、規(guī)程、所用清潔劑、合格標(biāo)準(zhǔn)、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。該方案還應(yīng)規(guī)定需取樣品的類型、如何取樣及貼簽。 4） 取樣方法應(yīng)包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以同時(shí)對(duì)不溶性和可溶性殘留物進(jìn)行檢測。 5） 應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的、檢測殘留物或污染物靈敏度高的分析方法。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度 標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)切實(shí)可行、可以檢驗(yàn)、可以驗(yàn)證，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥最低的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。 6） 對(duì)需控制微生物、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)在設(shè)備清潔和消毒驗(yàn)證文件中有詳細(xì)闡述。 7） 清潔規(guī)程經(jīng)驗(yàn)證后應(yīng)按驗(yàn)證中設(shè)定的檢驗(yàn)方法定期進(jìn)行監(jiān)測，以保證日常生產(chǎn)中規(guī)程的有效性。 第五章 文件 第十七條 企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況，合理確定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第十八條 中間產(chǎn)品或原料 藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對(duì)質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 22 第十九條 如果設(shè)備專用于一種中間產(chǎn)品或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號(hào)有可追蹤的順序，則不需有單獨(dú)的設(shè)備記錄。如果使用專用設(shè)備，清潔、維護(hù)及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨(dú)保存。 第二十條 原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)包括： 1） 所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱和文件編號(hào)； 2） 標(biāo)有名稱和特定代碼（足以識(shí)別任何特定的質(zhì)量特性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單； 3） 準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，可制定數(shù)量合理變動(dòng)的范圍； 4） 生產(chǎn)地點(diǎn)及主要設(shè)備； 5） 生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括： 操作順序； 所用工藝參數(shù)的范圍； 取樣方法說明，所使用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過程的時(shí)限（如適用）； 按生產(chǎn)階段或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期收率范圍； 必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容； 可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時(shí)限。 第二十一條 在決定批放行前，所有偏差及調(diào)查報(bào)告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以審核 。 第二十二條 不上市銷售的中間產(chǎn)品，質(zhì)量管理部門經(jīng)評(píng)估后可將決定中間產(chǎn)品放行的職能委派給生產(chǎn)部門。 23 第六章 物料 第二十三條 進(jìn)廠物料與現(xiàn)有的庫存（如儲(chǔ)槽中的溶劑或物料）混合前，應(yīng)有正確標(biāo)識(shí)，經(jīng)檢驗(yàn)合格后才可予以放行，應(yīng)有防止將物料錯(cuò)放到現(xiàn)有庫存中的書面規(guī)程。 第二十四條 采用非專用槽車運(yùn)送的大宗物料，應(yīng)采取適當(dāng)措施避免來自槽車所致的交叉污染。 第二十五條 大的貯存容器及其所附配件、進(jìn)料和出料管都應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。 第二十六條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本公司另一部門的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)，還應(yīng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢，以確認(rèn)這些物料。免檢應(yīng)說明理由并有正式記錄。 第二十七條 除第 26 條確定的免檢物料外，應(yīng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來替代其它項(xiàng)目的測試。用于精制的物料應(yīng)該進(jìn)行全檢。 第二十八條 供應(yīng)商的批準(zhǔn)應(yīng)有審核和評(píng)估的資料，該資料應(yīng)有足夠的證據(jù)（如以往的質(zhì)量情況）證明該供應(yīng)商能始終如一地提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料。至少應(yīng)對(duì)三批物料做全檢后，方可減少全檢的次數(shù)，但至少應(yīng)定期進(jìn)行一次全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性。 第二十九條 如 果識(shí)別標(biāo)簽保持清晰，容器在開啟和使用前能適當(dāng)清潔，某些裝在適當(dāng)容器中的物料可在室外存放。 第三十條 必要時(shí)（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)根據(jù)情況重新評(píng)估物料的質(zhì)量，以確定其適用性。 第七章 生產(chǎn)管理 第三十一條 生產(chǎn)操作 24 1） 用于生產(chǎn)原料藥的原料應(yīng)在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。 2） 如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)有標(biāo)識(shí)并標(biāo)明以下內(nèi)容： 物料的名稱或代碼； 接收號(hào)或控制號(hào)； 分裝容器中物料的重量或數(shù)量； 必要時(shí)，標(biāo)明復(fù)檢或重新評(píng)估日期。 3） 關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng) 有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)檢查該物料確是中間產(chǎn)品或原料藥批記錄中規(guī)定的物料。 4） 應(yīng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的各種偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。 5） 需返工或重新加工的物料應(yīng)嚴(yán)加控制，以防止未經(jīng)批準(zhǔn)即投入使用。 6） 應(yīng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定，以保證中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。時(shí)限控制并不適用于加工至某一目標(biāo)值（例如 pH 調(diào)節(jié)、氫化、干燥至 預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)）的情況，因?yàn)榉磻?yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來確定的。 7） 需進(jìn)一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其適用性。 第三十二條 中間產(chǎn)品的取樣和控制 1） 應(yīng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、該工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間產(chǎn)品控制可以松一些，越接近成品，中間控制應(yīng)越嚴(yán)（如分離和純化）。 2） 生產(chǎn)過程控制可由有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員進(jìn)行，并可在質(zhì)量管理部門事先建立的允許范圍之內(nèi)對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行調(diào)控。 25 3） 應(yīng)制訂書面規(guī)程，詳細(xì)闡述物料、中間產(chǎn)品和原料藥的取樣 方法。應(yīng)根據(jù)科學(xué)合理的取樣操作來制訂取樣計(jì)劃和取樣規(guī)程。 4） 應(yīng)按規(guī)程進(jìn)行取樣，防止污染所取的樣品、污染其它中間產(chǎn)品或原料藥。應(yīng)制訂各種規(guī)程，保證取樣后樣品的可靠性。 5） 中間控制的目的是為了監(jiān)控和調(diào)整工藝，中間控制結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。 第三十三條 病毒的去除或滅活步驟 1） 病毒去除和滅活是某些工藝的關(guān)鍵步驟，應(yīng)按經(jīng)驗(yàn)證的規(guī)程操作。 2） 應(yīng)采取必要的措施來防止去除和滅活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應(yīng)與其它操作區(qū)分開，并設(shè)獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。 3） 同一設(shè)備通常不能用于不同的純化操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖镜?必要的措施來防止病毒通過設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。 第三十四條 原料藥或中間產(chǎn)品的混合： 1） 本附錄中，混合是指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥合并以得到均一的原料藥的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）中間混合，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工可作為生產(chǎn)工藝的組成部分論處，不視為混合。 2） 不得將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，方可混合處理。 3） 認(rèn)可的混合操作包括（ 不限于此）： 將數(shù)個(gè)小批混合以增大批次量； 將同一原料藥的多批尾料混合成為一個(gè)批次。 26 4） 混合過程應(yīng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)，以確認(rèn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 5） 混合的批記錄應(yīng)能追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。 6） 如果原料藥的物理性質(zhì)至關(guān)重要（例如：用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），混合工藝應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，以證明混合批次的質(zhì)量是均一的。因混合可能對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）產(chǎn)生影響，驗(yàn)證還應(yīng)包括對(duì)這些特性的檢測。 7） 如混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不