【文章內容簡介】 ? 2020年秋，第一臺以物料檢測為目標的生物反應器 FUSSOL（ A）樣機試制成功后，申請國家專利。此舉推動了我國發(fā)酵行業(yè)的全面改造，縮短了國際差距。項目榮獲 2020 年上海市科技進步一等獎。科技成果已在全國 30 多家企業(yè)推廣，經(jīng)濟效益與社會效益數(shù)以億元計。 三、 前沿的技術支持 此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 華東理工大學國家生化工程技術研究中心 (上海 )所進行的基于過程參數(shù)相關的發(fā)酵過程優(yōu)化與放大技術及其生物反應器裝置研究獲得了 2020 年上海市科技進步一等獎。 項目成果屬生物工程學科技術領域，以微生物發(fā)展發(fā)酵過程優(yōu)化與放大研究為主要內容，涉及細胞代謝、發(fā)酵工藝、生物反應器、傳感器及計算機軟硬件等技術領域，包括生物技術、化學工程、控制工程、信息工程等學科知識。 本項目回顧總結了長期 以 來發(fā)酵過程優(yōu)化與放大所依據(jù)的基本思想和方法后，認為目前發(fā)酵過程研究 均 采用以宏觀動力為基礎的最佳工藝控制點為依據(jù)的表態(tài)操作方法，實質上是化學工程動力學概念在發(fā)酵工程上的延伸，往往忽視細胞代謝流的存在。 因此 提出了以細胞代謝流的分析與控制為核心的生物反應工程學的 觀點。通過實驗研究 ， 形成了基于參數(shù)相關的發(fā)酵過程多水平問題研究的優(yōu)化技術和發(fā)酵過程多參數(shù)調整的放大技術。隨著過程傳感 技 術和計算機技術的發(fā)展，設計 了 一種定型為 FUS501（ A）的新概念生物反應器：以物料流檢測為目標，配置了溫度、攪拌轉速、消泡、 pH、溶解氧 DO、發(fā)酵液真實體積、高精度補料量測量、尾氣 C02和 02等具有十四個以上在線參數(shù)檢測或控制；設計研制了計算機控制系統(tǒng)與數(shù)據(jù)處理軟件包，由此可進一步精確得到發(fā)酵過程優(yōu)化與放大所必需的表征各種代謝流特征或工程師特征的間接參數(shù)，并實現(xiàn)了遠程在線數(shù)據(jù)通訊，為此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 過程的 遠程診斷，發(fā)揮領域專家作用提供支撐條件。本技術成功地應用在青霉素、紅霉素、金霉素、肌苷、鳥苷發(fā)酵和 Pichia 酵母表達系統(tǒng)的基因工程人血清白蛋白（ rhSA）、瘧疾疫苗等高密度表達培養(yǎng)，取得了大幅度提高發(fā)酵水平的效果，并直接放大到幾百升到 100m3以上生產(chǎn)規(guī)模發(fā)酵罐。僅 2020 年至 2020 年的第一季度，上述成果的推廣使新增 企業(yè) 利潤 2159 萬元，新增創(chuàng)匯 883 萬美元。 本項目成果提出的理論和工程化技術推動了我國包括生物醫(yī)藥工業(yè)在內的發(fā)酵行業(yè)現(xiàn)代化技術改造，縮短了這 一 領域內我國與國際的差距。無論是傳統(tǒng)生物技術 發(fā) 酵 產(chǎn)品的技術改造或基因工程現(xiàn)代生物技術產(chǎn)業(yè)化的推進，具有很大的需求量，社會經(jīng)濟效益巨大。 本項目的有關裝備技術成果，為改變我國生物反應器的落后狀態(tài)，形成具有我國自主產(chǎn)權的商品化生物的反應器的支撐產(chǎn)業(yè)起了重要作用。 項目的創(chuàng)新與發(fā)明點： 提出了以細胞代謝流分析與控制為核心的發(fā)酵工程學的觀點，必須高度重視細胞代謝流分布變化的有關現(xiàn)象特征的獲得。 將生物反應器的物料流與細胞代謝流研究結合起來，通過反應器的檢測參數(shù)及相關特性研究，實時地反映生物反應器中基因、細胞和工程三個水平的變化，進而提出基于參 數(shù)相關的發(fā)酵過程多水平問題研究的優(yōu)化技術和多參數(shù)調整的放大技術。 此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 以物料流檢測為目標的生物反應器傳感技術設計及其反應器裝置技術。 適應多種生物反應器及各種發(fā)酵產(chǎn)品特點，融合多種過程理論和控制理論，便于發(fā)酵過程工藝分析和優(yōu)化操作的軟件包。 發(fā)酵過程在線數(shù)據(jù)的遠程通訊與異地診斷。 采用本裝置與研究技術后所得到的不同產(chǎn)品對象的創(chuàng)新性認識和由此形成的生產(chǎn)工藝。 本項目與國外其他同類技術的比較： 本項目的核心問題是有關生物反應器在細胞代謝物質流的認識和研究，這些認識是在大量的實踐后總結提高 后提出的，其中微生物代謝調控與代謝工程研究為加深這一問題的認識起了重要作用。有關生物細胞代謝調控學和代謝工程是一個重要的學科發(fā)展研究領域，研究內容和文獻大量報導，但是一到發(fā)酵罐實際操作時，由于發(fā)酵過程酶學研究的困難，以及過程數(shù)據(jù)采集和處理的困難，就無法實現(xiàn)。特別是在線實時檢測這種代謝流的變化時，困難就更大。本項目從化學工程學的觀點，提出細胞代謝物質流與反應器物質海參的物料平衡原理，反映在檢測參數(shù)的相關性，從而實現(xiàn)了上述在線實進檢測的目的。 本項目的另一個核心問題是強調細胞代謝物流分布變化的有關現(xiàn)象特重的獲 得，在生物反應器中測定和研究細胞代謝物質京戲的變此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 化不等同于代謝控或代謝工程研究，它強調的是生物反應器中細胞代謝流的存在。由于研究條件的限制，這些現(xiàn)象特征也許與已經(jīng)掌握的代謝調控知識關聯(lián)不大，更無法立即從胞內分子基因水平的住處流中得到認識，但是只要反映的客觀存在的事實，即使是表觀的現(xiàn)象總結，也會取得實際結果。相信隨著生物核技術的深入發(fā)展，特別是代謝調控和代謝的深入認識，這種結果將會越來越明顯。 由此可見，本項目研制的用于過程數(shù)據(jù)優(yōu)化與放大的生物反應器裝置，與現(xiàn)有國外同類產(chǎn)品的性能相比，最大差別是設計原理與概 念上的創(chuàng)新。在國外同類產(chǎn)品或研究裝置上有時也有尾氣 C0 02 的測量、全罐稱重技術、熱質量流量測量等。但由于缺乏本項目提出的概念，因而在傳感器系統(tǒng)配置、精度與漂移要求、以及應用軟件設計上都缺乏協(xié)調性和整體目標。 此外，從實際使用效果來看，不同發(fā)酵產(chǎn)品經(jīng)采用本裝置使用研究后，不同程度上發(fā)現(xiàn)了長期以來 沒 有發(fā)現(xiàn)的生理系列化現(xiàn)象，以及由于反應器結構或操作原因造成的傳遞混和特性變化，由此而產(chǎn)生的對菌體生產(chǎn)的影響。 本項目技術在發(fā)展過程中得到了上海市科委的大力支持，使此技術不斷成熟、推廣，為使我國發(fā)酵行業(yè)縮短與國際 的差距做出了貢獻。 華東理工大學國家生化工程技術研究中心的 工藝研究主要成績 : 此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 發(fā)酵產(chǎn)品 國際水平 原水平 提高后水平 放大規(guī)模㎡ 水平 青霉素 萬 u/ml u/m u/ml 3M179。放大到 120M179。 國內領先 紅霉素 80001萬 u/m 5000 u/ml 8400u/ml 15L 放大到 50 M179。 國際領先 飼料金 萬 u/ml 萬 u/ml 萬 u/ml 50L 放大到 120M179。 霉素 (110小時 ) (110小時 ) (110小時 ) 國內領先 鳥苷 50g/L 16g/L 32g/L 60L 放大到 100 M179。 產(chǎn)率達 (100小時 ) (50小時 ) (50小時 ) 國際先進 肌苷 90 g/L 25 g/L 35 g/L 50L 放大到 50 M179。 (90小時 ) (50小時 ) (50小時 ) 國內領先 基因工程 710 g/L 700mg/L 7 g/L 50L 放大到 500L 國內領先 白蛋白 基因工程 70mg/L 此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 瘧疾疫苗 國家生化工程技術研究中心（上海） 主要技術人員名單 姓名 性別 職稱 專業(yè)特長 所在部門職務 張嗣良 男 教授、博士生導師 生物化學工程、生物過程的檢測與控制、發(fā)酵過程優(yōu)化與放大 中心主任 莊英萍 女 碩士、碩士生導師 生物化學工程、發(fā)酵過程優(yōu)化與放大 中心副主任 儲炬 女 博士、博士生導師 生物化學工程、發(fā)酵過程優(yōu)化與放大 中心副主任 王寶根 男 高級工程師 生物化學工程 市場部部長 王公先 男 高級工程師 發(fā)酵裝備技術 生產(chǎn)部部長 張恂 男 高級工程師 自動控制、電子 總工程師 張明 男 高級工程師 生物化學工程 唐寅 女 副教授 過程裝備設計、發(fā)酵工藝整體設計 設計部技術負責 吳炎 男 副教授 發(fā)酵設備機械設計 郭美錦 男 博士、助理研究員 生物化學工程、發(fā)酵過程優(yōu)化與放大 產(chǎn)業(yè)化實驗室主任 航海峰 男 博士、助理研究員 生物化學工程、計算機軟件編程 黃明志 男 碩士 生物化學工程、計算機軟件編程 樊滔 男 碩士 生物化學工程、計算機軟件編程 張偉平 男 工程師 自動控制、電子 技術主持 劉健 男 碩士、助理研究員 微生物學 市場部副部長 此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 第四部分 核心項目篇 本次股份公司設立共募集資 金 3511 萬元， 確 定投資項目三個，其中“硫酸慶大霉素生產(chǎn)線擴產(chǎn)技術改造”項目預算總投資 1252 萬元，“年產(chǎn) 3 億支小容量注射劑生產(chǎn)線”項目預算總投資 1310 萬元。另有國家三類新藥“婦必舒外用膠囊”項目 預算總投資 萬元。 一、 硫酸慶大霉素生產(chǎn)線擴產(chǎn)技術改造 硫酸慶大霉素粉系抗生素原料藥，生產(chǎn)工藝復雜，技術性強，管理要求高，投資較大。沒有一批高素質的技術人員和熟練操作工人難以滿足生產(chǎn)要求。 我公司硫酸慶大霉素車間始建于 1976 年，有近三十年生產(chǎn)慶大霉素粉的