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正文內(nèi)容

死亡受體介導的細胞凋亡(doc68)-經(jīng)營管理(編輯修改稿)

2024-09-20 03:11 本頁面
 

【文章內(nèi)容簡介】 的清除。 Fas 是通過活化誘導的細胞死亡 (activation induced cell death, AICD)作用參與外周克隆剔除和活化T 細胞的清除的。在 TCR 的誘導下, T 細胞一方面被活化,另一方面被誘導表達 Fas 和 FasL。相鄰的活化T 淋巴細胞的 Fas 和 FasL 相互作用可以彼此殺傷,活化 T 細胞表面 Fas/FasL 相互作用也可導致直接自殺。另外, FasL 還可以從細胞膜表面脫落下來,形成可溶性配體分子,這些可溶性分子可以自分泌和旁分泌的方式,作用于自身細胞和鄰近活化 T 細胞,分別進行自分泌殺傷和旁分泌殺傷。 當 Fas 系統(tǒng)功能發(fā)生障礙時,活化的 T 細胞就會堆積在體內(nèi),引起自身免疫性疾病。但在幼年的 lpr和 gld 小鼠,活化 T 細胞的堆積并不明顯。研究認為,在幼年動物中可能還有其它機制參與活化 T 細胞的清除。這種機制可能隨著動物的成年而消失或減弱,所以在成年動物表現(xiàn)出比較明顯的活化淋巴細胞的堆積。 B 細胞在其發(fā)育的一定階段也可能發(fā)生凋亡,在骨髓發(fā)育中,那些對自身抗原表 現(xiàn)強反應(yīng)的細胞通過一些不依賴于 Fas 的機制被清除。遷移到外周淋巴器官的 B 細胞,在被抗原活化后,細胞表面的 Fas表達水平也明顯升高,這有可能使活化 B 細胞表面的 Fas通過與 CTL 細胞表面的 FasL 的結(jié)合而被殺傷。在 lpr 和 gld 小鼠中,由于 Fas/FasL 機制受阻,使活化的B 細胞在體內(nèi)堆積,產(chǎn)生大量的免疫球蛋白,其中也包括自身反應(yīng)性抗體,這也是這些小鼠發(fā)生自身免疫性疾病的主要原因。 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 16 頁 共 68 頁 4. Fas/FasL 異常所引起的疾病 小鼠天然突變性疾病 lpr(lymphoproliferation)和gld(generalized lymphorpoliferative disease)的突變分別發(fā)生于小鼠 19 號和 1 號常染色體。 lpr 和 gld小鼠分別出現(xiàn)淋巴結(jié)病和脾腫大,產(chǎn)生大量 IgG 和 IgM,其中包括抗 DNA 抗體和風濕因子。動物在出生5 個月后出現(xiàn)免疫復(fù)合物型腎炎和關(guān)節(jié)炎。 lpr 和 gld小鼠明顯的特征是出現(xiàn)大量自身反應(yīng)性 CD4+T 細胞,能輔助 B 細胞產(chǎn)生抗體,而不出現(xiàn) AICD。 (1)小鼠 lpr:雖然 lpr 與 gld 不是等位基因的突變,但它們的表現(xiàn)卻極為相似。 1991 年, Allen 等通過一系列骨髓移植實驗,證明 lpr 和 gld 是編碼一對互為配體 /受體的蛋白的基因的突變引起的。對 lpr 小鼠 Fas 基因的分析發(fā)現(xiàn),一個長約 的反轉(zhuǎn)座子 ETn 插入到 Fas 基因的第二個內(nèi)含子。這個 ETn 在長末端重復(fù)序列 (LTR)中帶有一個多聚腺苷酸信號 (AATAAA),引起 Fas 基因的異常剪接和提前終止。在 lpr小鼠肝臟和胸腺只有非常少的 Fas mRNA,而且往往成熟 mRNA 中只有外顯子 1 和 2,不能編碼正常 Fas蛋白。 在另一種基因突變 lprcg(plements gld)小鼠, Fas 基因的長度和表達水平是正常的,但這個 mRNA 在胞漿區(qū)有一個 T→ A 的點突變,使死亡結(jié)構(gòu)域的 225 位異亮氨酸突變成了天門冬酰胺, Fas 失去了轉(zhuǎn)導信號的功能,這種小鼠也表現(xiàn)出與 lpr 小鼠相似的癥狀。 (2)小鼠 gld:研究也證明, gld 小鼠的病變發(fā)生在FasL 基因,其 C 端編碼區(qū)有一個點突變,使胞膜外區(qū)與 Fas 結(jié)合部位的一個苯丙氨酸變成了亮氨酸,使之不能與 Fas 結(jié)合,從而失去了功能。 無論是 lpr 還是 gld,其結(jié)果都是使 Fas 與 FasL不能結(jié)合,或不能轉(zhuǎn)導凋亡信號,也就使外周 T 細胞和 B 細胞不能發(fā)生細胞凋亡,這樣,大量的淋巴細胞可能進入并聚集在淋巴 結(jié)和脾臟,產(chǎn)生了淋巴結(jié)病和脾腫大;而眾多自反應(yīng)性 CD4+T 細胞輔助自反應(yīng)性 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 17 頁 共 68 頁 B 細胞產(chǎn)生大量自身抗體,形成了致命的免疫復(fù)合物性腎炎和關(guān)節(jié)炎。 (3)人類類似 lpr 和 gld 疾?。涸谌祟?,也有類似于 lpr 和 gld 小鼠的癥狀的報道。三位患者都是兒童,均出現(xiàn)淋巴結(jié)病和脾腫大,幼年發(fā)生自身免疫癥狀。研究證明,他們的 Fas 基因不同程度地發(fā)生了基因缺失,不能表達全長的 Fas 蛋白。 另一方面,當 Fas 功能過度增強時,也可以引起疾病。在人類獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)時,在 HIV 感染的 CD4+T 細胞表面有高表達的 Fas, 這些 T細胞易于被 CTL 細胞所殺傷,這是 AIDS 導致 T 細胞功能低下的原因之一。 (一 )Fas/FasL Fas 及其配體 FasL 是近年來研究得最為深入的有關(guān)細胞凋亡的膜表面分子,闡明它們在凋亡中作用機制,對深入了解細胞凋亡的機理起產(chǎn)生了深遠的影響。 1. Fas 與 FasL 的結(jié)構(gòu)與分子生物學特征 1989 年 Yonehara 等發(fā)現(xiàn)了一株單克隆抗體,這株抗體可以識別一種表達于髓樣細胞、 T 淋巴細胞和成纖維細胞表面的未知分子,誘導多種人細胞系發(fā)生凋亡,這種新的膜分子被稱為 Fas。同年, Trauth 等也發(fā)現(xiàn)了一株可以 誘導活化或惡性變淋巴細胞凋亡的單克隆抗體,他們將這株抗體所識別的蛋白稱為凋亡蛋白 1(Apo1)。基因克隆證明, Fas 和 Apo1 是同一種蛋白。 Fas/Apo1 是 I 型跨膜糖蛋白,其蛋白前體長 335aa, N 端有 16 個疏水性氨基酸組成的信號肽,成熟蛋白長 319aa。胞膜外區(qū) (157aa)有 3 個 CRD,其中有 2 個 N糖基化位點??缒^(qū)有 17 個疏水性氨基酸。胞漿區(qū)長 145aa,其中有 24 個堿性氨基酸和 19 個酸性氨基酸。根據(jù)氨基酸序列推測 Fas 的分子量為 36kDa,由于糖基化的影響,實際分子量約43kDa。 對 Fas 胞漿區(qū)氨基酸序列的比較發(fā)現(xiàn),它與 TNFRI 有一段 68aa 的同源序列,這段序列對 Fas 和 TNFRI 所介導的細胞凋亡起著決定性的作用,用基因突變的方法將同源區(qū)進行改造后,它們就喪失了致凋亡的能力,所以這一同源區(qū)被命名為死亡結(jié)構(gòu)域。以后的研究發(fā)現(xiàn),死亡結(jié)構(gòu)域也存在于其它死亡受體以及 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 18 頁 共 68 頁 一些胞漿內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白,受體的死亡結(jié)構(gòu)域可以與胞漿信號蛋白的死亡結(jié)構(gòu)域發(fā)生同源或異源結(jié)合,所以這個結(jié)構(gòu)域的作用是作為一個接頭將死亡受體與胞漿信號通路聯(lián)系起來。 在 Fas 的 C 端有 15aa 對死亡結(jié)構(gòu)域的作用可能有抑制功能,將這 15aa 突變掉之后, Fas 誘導細胞凋亡的作用得以增強。這一結(jié)構(gòu)域在其它死亡受體尚未發(fā)現(xiàn),但其它受體能通過各自獨特途徑,對死亡信號進行反饋調(diào)節(jié)。 人 Fas 基因定位于 10 號染色體長臂,小鼠 Fas 基因位于 19 號染色體,各包含 9 個外顯子。胞漿中有兩種不同長度的 Fas mRNA,一種編碼全長分子,另一個編碼可溶性分子。 Fas 表達比較廣泛,小鼠的胸腺、心臟、肝、肺、腎和卵巢等都有表達,在胸腺中除 CD4CD8的雙陰性細胞外,其它所有細胞都表達Fas。但在人的胸腺細胞中, Fas 只有很微弱的表達,而在活化淋巴細胞和 HTLV HIV、 EBV 等病毒感染的淋巴細胞中高表達。 IFNg 和 TNFa 可以增強 Fas 的在多種細胞中的表達,從而增強 Fas 介導的細胞凋亡。 Fas 的配體 FasL 于 1993 年由 Suda 等從 CTL 雜交瘤衍生的細胞系 PC60d10S 細胞系中克隆成功, FasL 長 278aa,為 II 型跨膜糖蛋白,由胞膜外區(qū) (179aa)、跨膜區(qū) (22aa)和胞漿區(qū) (77aa)組成, N 端 150個氨基酸為 TNF 超家族同源區(qū),同源性主要表現(xiàn)在形成 b 折疊股的序列,在 b 折疊股 c 和 d 之間有一對保守的二硫鍵,對其空間結(jié)構(gòu)的形成有作用。 FasL 在胞膜外區(qū)有 4 個 N糖基化位點,經(jīng)過糖基化的 FasL的分子量為 3643kD。 FasL的胞漿區(qū)富含脯氨酸。 FasL 基因位于 1 號染色體,與 OX40L 基因相鄰,由 5 個外顯子組成。 FasL 只表達于活化 T 淋巴細胞,其它細胞如 B 細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞以及胸腺細胞都不表達 FasL,但在小鼠的睪丸組織中,卻可見到高表達的 FasL。佛波酯 (PMA)和離子霉素可以促進 FasL 表達,環(huán)孢素 A 可以抑制 FasL 的表達。 2. Fas 參與 CTL 細胞的殺傷機制 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 19 頁 共 68 頁 在 Fas/FasL 發(fā)現(xiàn)以前, 一般認為 CTL 細胞的殺傷作用是通過穿孔素 (perforin)和顆粒酶 (granzyme)實現(xiàn)的,穿孔素在 Ca2+存在的條件下可以插入靶細胞膜,并多聚化形成管狀結(jié)構(gòu),破壞靶細胞膜的結(jié)構(gòu)。而顆粒酶是一類絲氨酸酯酶,進入胞漿后可以直接活化胞漿中的蛋白酶,使細胞發(fā)生凋亡。穿孔素和顆粒酶的作用是 Ca2+依賴的。但實驗發(fā)現(xiàn),在沒有 Ca2+存在的情況下,活化的 CTL 細胞系 PC60d10S 仍然可以殺傷靶細胞。進一步的研究證明,這個細胞系是通過 Fas/FasL 實現(xiàn)其 Ca2+非依賴性殺傷作用的。所以 CTL 細胞在活化后,可以通過兩條互不相關(guān) 的途徑殺傷靶細胞:一方面,分泌穿孔素和顆粒酶,以 Ca2+依賴的方式作用于靶細胞膜,殺傷靶細胞;另一方面,在 CTL 細胞識別靶細胞后,細胞表面表達的高水平 FasL 與靶細胞表面的 Fas 相互識別,通過 Fas 觸發(fā)靶細胞內(nèi)部的凋亡程序,使靶細胞發(fā)生程序性細胞死亡。 CTL 細胞的這兩條殺傷機制是相互獨立的,因為穿孔素基因敲除的小鼠,以及不表達穿孔素的 CTL細胞系,都具有正常的 Fas/FasL 依賴的殺傷功能;而在 Fas/FasL 系統(tǒng)突變性疾病的小鼠中,穿孔素 /顆粒酶殺傷機制仍是健全的。 CD4+的 TH1和 TH2細胞也可以通 過 Fas/FasL機制殺傷細胞,一般來說, TH1 細胞的殺傷活性要高于TH2 細胞。 3. Fas 介導淋巴細胞凋亡 在淋巴細胞的生活周期中,不同階段的 T 細胞和B 細胞都會發(fā)生正常的死亡。前 T 細胞在胸腺中要經(jīng)過陽性選擇和陰性選擇, 95%的前 T 細胞發(fā)生程序性細胞死亡,只有 5%可以成熟進入外周血。進入外周血的 T 細胞還要經(jīng)過外周克隆剔除 (peripheral clonal deletion)的選擇過程,進一步剔除能與外周組織表達的自身抗原發(fā)生反應(yīng)的 T 細胞。另外,當活化 T細胞與外來抗原反應(yīng)后,機體也存在著清除機 制殺傷這些細胞,以免大量活化的 T 細胞在外周堆積,影響免疫系統(tǒng)的功能的穩(wěn)定和平衡。 在兩種 Fas/FasL 突變導致的疾病 lpr 和 gld 小鼠中胸腺的陽性選擇和陰性選擇是正常的,說明 Fas 可能不參與胸腺中的陽性和陰性選擇。但在這些小鼠中,外周克隆剔除和活化 T 細胞的清除發(fā)生了障礙, 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 20 頁 共 68 頁 T細胞可以在外來抗原的刺激下發(fā)生正常的活化和增殖,但卻不能在完成使命之后被有效清除掉,這些小鼠常伴有自身免疫性疾病的發(fā)生。這說明 Fas 既參與了外周淋巴器官中自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆的剔除,又參與了對外來抗原反應(yīng)過的活化 T 細胞的清除。 Fas 是通過活化誘導的細胞死亡 (activation induced cell death, AICD)作用參與外周克隆剔除和活化T 細胞的清除的。在 TCR 的誘導下, T 細胞一方面被活化,另一方面被誘導表達 Fas 和 FasL。相鄰的活化T 淋巴細胞的 Fas 和 FasL 相互作用可以彼此殺傷,活化 T 細胞表面 Fas/FasL 相互作用也可導致直接自殺。另外, FasL 還可以從細胞膜表面脫落下來,形成可溶性配體分子,這些可溶性分子可以自分泌和旁分泌的方式,作用于自身細胞和鄰近活化 T 細胞,分別進行自分泌殺傷和旁分泌殺傷。 當 Fas 系統(tǒng)功能發(fā)生障礙時,活化的 T 細胞就會堆積在體內(nèi),引起自身免疫性疾病。但在幼年的 lpr和 gld 小鼠,活化 T 細胞的堆積并不明顯。研究認為,在幼年動物中可能還有其它機制參與活化 T 細胞的清除。這種機制可能隨著動物的成年而消失或減弱,所以在成年動物表現(xiàn)出比較明顯的活化淋巴細胞的堆積。 B 細胞
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