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正文內(nèi)容

死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(doc68)-經(jīng)營管理(編輯修改稿)

2024-09-20 03:11 本頁面
 

【文章內(nèi)容簡介】 的清除。 Fas 是通過活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡 (activation induced cell death, AICD)作用參與外周克隆剔除和活化T 細(xì)胞的清除的。在 TCR 的誘導(dǎo)下, T 細(xì)胞一方面被活化,另一方面被誘導(dǎo)表達(dá) Fas 和 FasL。相鄰的活化T 淋巴細(xì)胞的 Fas 和 FasL 相互作用可以彼此殺傷,活化 T 細(xì)胞表面 Fas/FasL 相互作用也可導(dǎo)致直接自殺。另外, FasL 還可以從細(xì)胞膜表面脫落下來,形成可溶性配體分子,這些可溶性分子可以自分泌和旁分泌的方式,作用于自身細(xì)胞和鄰近活化 T 細(xì)胞,分別進(jìn)行自分泌殺傷和旁分泌殺傷。 當(dāng) Fas 系統(tǒng)功能發(fā)生障礙時(shí),活化的 T 細(xì)胞就會(huì)堆積在體內(nèi),引起自身免疫性疾病。但在幼年的 lpr和 gld 小鼠,活化 T 細(xì)胞的堆積并不明顯。研究認(rèn)為,在幼年動(dòng)物中可能還有其它機(jī)制參與活化 T 細(xì)胞的清除。這種機(jī)制可能隨著動(dòng)物的成年而消失或減弱,所以在成年動(dòng)物表現(xiàn)出比較明顯的活化淋巴細(xì)胞的堆積。 B 細(xì)胞在其發(fā)育的一定階段也可能發(fā)生凋亡,在骨髓發(fā)育中,那些對自身抗原表 現(xiàn)強(qiáng)反應(yīng)的細(xì)胞通過一些不依賴于 Fas 的機(jī)制被清除。遷移到外周淋巴器官的 B 細(xì)胞,在被抗原活化后,細(xì)胞表面的 Fas表達(dá)水平也明顯升高,這有可能使活化 B 細(xì)胞表面的 Fas通過與 CTL 細(xì)胞表面的 FasL 的結(jié)合而被殺傷。在 lpr 和 gld 小鼠中,由于 Fas/FasL 機(jī)制受阻,使活化的B 細(xì)胞在體內(nèi)堆積,產(chǎn)生大量的免疫球蛋白,其中也包括自身反應(yīng)性抗體,這也是這些小鼠發(fā)生自身免疫性疾病的主要原因。 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 16 頁 共 68 頁 4. Fas/FasL 異常所引起的疾病 小鼠天然突變性疾病 lpr(lymphoproliferation)和gld(generalized lymphorpoliferative disease)的突變分別發(fā)生于小鼠 19 號(hào)和 1 號(hào)常染色體。 lpr 和 gld小鼠分別出現(xiàn)淋巴結(jié)病和脾腫大,產(chǎn)生大量 IgG 和 IgM,其中包括抗 DNA 抗體和風(fēng)濕因子。動(dòng)物在出生5 個(gè)月后出現(xiàn)免疫復(fù)合物型腎炎和關(guān)節(jié)炎。 lpr 和 gld小鼠明顯的特征是出現(xiàn)大量自身反應(yīng)性 CD4+T 細(xì)胞,能輔助 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體,而不出現(xiàn) AICD。 (1)小鼠 lpr:雖然 lpr 與 gld 不是等位基因的突變,但它們的表現(xiàn)卻極為相似。 1991 年, Allen 等通過一系列骨髓移植實(shí)驗(yàn),證明 lpr 和 gld 是編碼一對互為配體 /受體的蛋白的基因的突變引起的。對 lpr 小鼠 Fas 基因的分析發(fā)現(xiàn),一個(gè)長約 的反轉(zhuǎn)座子 ETn 插入到 Fas 基因的第二個(gè)內(nèi)含子。這個(gè) ETn 在長末端重復(fù)序列 (LTR)中帶有一個(gè)多聚腺苷酸信號(hào) (AATAAA),引起 Fas 基因的異常剪接和提前終止。在 lpr小鼠肝臟和胸腺只有非常少的 Fas mRNA,而且往往成熟 mRNA 中只有外顯子 1 和 2,不能編碼正常 Fas蛋白。 在另一種基因突變 lprcg(plements gld)小鼠, Fas 基因的長度和表達(dá)水平是正常的,但這個(gè) mRNA 在胞漿區(qū)有一個(gè) T→ A 的點(diǎn)突變,使死亡結(jié)構(gòu)域的 225 位異亮氨酸突變成了天門冬酰胺, Fas 失去了轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的功能,這種小鼠也表現(xiàn)出與 lpr 小鼠相似的癥狀。 (2)小鼠 gld:研究也證明, gld 小鼠的病變發(fā)生在FasL 基因,其 C 端編碼區(qū)有一個(gè)點(diǎn)突變,使胞膜外區(qū)與 Fas 結(jié)合部位的一個(gè)苯丙氨酸變成了亮氨酸,使之不能與 Fas 結(jié)合,從而失去了功能。 無論是 lpr 還是 gld,其結(jié)果都是使 Fas 與 FasL不能結(jié)合,或不能轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號(hào),也就使外周 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞不能發(fā)生細(xì)胞凋亡,這樣,大量的淋巴細(xì)胞可能進(jìn)入并聚集在淋巴 結(jié)和脾臟,產(chǎn)生了淋巴結(jié)病和脾腫大;而眾多自反應(yīng)性 CD4+T 細(xì)胞輔助自反應(yīng)性 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 17 頁 共 68 頁 B 細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體,形成了致命的免疫復(fù)合物性腎炎和關(guān)節(jié)炎。 (3)人類類似 lpr 和 gld 疾?。涸谌祟?,也有類似于 lpr 和 gld 小鼠的癥狀的報(bào)道。三位患者都是兒童,均出現(xiàn)淋巴結(jié)病和脾腫大,幼年發(fā)生自身免疫癥狀。研究證明,他們的 Fas 基因不同程度地發(fā)生了基因缺失,不能表達(dá)全長的 Fas 蛋白。 另一方面,當(dāng) Fas 功能過度增強(qiáng)時(shí),也可以引起疾病。在人類獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)時(shí),在 HIV 感染的 CD4+T 細(xì)胞表面有高表達(dá)的 Fas, 這些 T細(xì)胞易于被 CTL 細(xì)胞所殺傷,這是 AIDS 導(dǎo)致 T 細(xì)胞功能低下的原因之一。 (一 )Fas/FasL Fas 及其配體 FasL 是近年來研究得最為深入的有關(guān)細(xì)胞凋亡的膜表面分子,闡明它們在凋亡中作用機(jī)制,對深入了解細(xì)胞凋亡的機(jī)理起產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。 1. Fas 與 FasL 的結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)特征 1989 年 Yonehara 等發(fā)現(xiàn)了一株單克隆抗體,這株抗體可以識(shí)別一種表達(dá)于髓樣細(xì)胞、 T 淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表面的未知分子,誘導(dǎo)多種人細(xì)胞系發(fā)生凋亡,這種新的膜分子被稱為 Fas。同年, Trauth 等也發(fā)現(xiàn)了一株可以 誘導(dǎo)活化或惡性變淋巴細(xì)胞凋亡的單克隆抗體,他們將這株抗體所識(shí)別的蛋白稱為凋亡蛋白 1(Apo1)。基因克隆證明, Fas 和 Apo1 是同一種蛋白。 Fas/Apo1 是 I 型跨膜糖蛋白,其蛋白前體長 335aa, N 端有 16 個(gè)疏水性氨基酸組成的信號(hào)肽,成熟蛋白長 319aa。胞膜外區(qū) (157aa)有 3 個(gè) CRD,其中有 2 個(gè) N糖基化位點(diǎn)??缒^(qū)有 17 個(gè)疏水性氨基酸。胞漿區(qū)長 145aa,其中有 24 個(gè)堿性氨基酸和 19 個(gè)酸性氨基酸。根據(jù)氨基酸序列推測 Fas 的分子量為 36kDa,由于糖基化的影響,實(shí)際分子量約43kDa。 對 Fas 胞漿區(qū)氨基酸序列的比較發(fā)現(xiàn),它與 TNFRI 有一段 68aa 的同源序列,這段序列對 Fas 和 TNFRI 所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡起著決定性的作用,用基因突變的方法將同源區(qū)進(jìn)行改造后,它們就喪失了致凋亡的能力,所以這一同源區(qū)被命名為死亡結(jié)構(gòu)域。以后的研究發(fā)現(xiàn),死亡結(jié)構(gòu)域也存在于其它死亡受體以及 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 18 頁 共 68 頁 一些胞漿內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,受體的死亡結(jié)構(gòu)域可以與胞漿信號(hào)蛋白的死亡結(jié)構(gòu)域發(fā)生同源或異源結(jié)合,所以這個(gè)結(jié)構(gòu)域的作用是作為一個(gè)接頭將死亡受體與胞漿信號(hào)通路聯(lián)系起來。 在 Fas 的 C 端有 15aa 對死亡結(jié)構(gòu)域的作用可能有抑制功能,將這 15aa 突變掉之后, Fas 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用得以增強(qiáng)。這一結(jié)構(gòu)域在其它死亡受體尚未發(fā)現(xiàn),但其它受體能通過各自獨(dú)特途徑,對死亡信號(hào)進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)。 人 Fas 基因定位于 10 號(hào)染色體長臂,小鼠 Fas 基因位于 19 號(hào)染色體,各包含 9 個(gè)外顯子。胞漿中有兩種不同長度的 Fas mRNA,一種編碼全長分子,另一個(gè)編碼可溶性分子。 Fas 表達(dá)比較廣泛,小鼠的胸腺、心臟、肝、肺、腎和卵巢等都有表達(dá),在胸腺中除 CD4CD8的雙陰性細(xì)胞外,其它所有細(xì)胞都表達(dá)Fas。但在人的胸腺細(xì)胞中, Fas 只有很微弱的表達(dá),而在活化淋巴細(xì)胞和 HTLV HIV、 EBV 等病毒感染的淋巴細(xì)胞中高表達(dá)。 IFNg 和 TNFa 可以增強(qiáng) Fas 的在多種細(xì)胞中的表達(dá),從而增強(qiáng) Fas 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。 Fas 的配體 FasL 于 1993 年由 Suda 等從 CTL 雜交瘤衍生的細(xì)胞系 PC60d10S 細(xì)胞系中克隆成功, FasL 長 278aa,為 II 型跨膜糖蛋白,由胞膜外區(qū) (179aa)、跨膜區(qū) (22aa)和胞漿區(qū) (77aa)組成, N 端 150個(gè)氨基酸為 TNF 超家族同源區(qū),同源性主要表現(xiàn)在形成 b 折疊股的序列,在 b 折疊股 c 和 d 之間有一對保守的二硫鍵,對其空間結(jié)構(gòu)的形成有作用。 FasL 在胞膜外區(qū)有 4 個(gè) N糖基化位點(diǎn),經(jīng)過糖基化的 FasL的分子量為 3643kD。 FasL的胞漿區(qū)富含脯氨酸。 FasL 基因位于 1 號(hào)染色體,與 OX40L 基因相鄰,由 5 個(gè)外顯子組成。 FasL 只表達(dá)于活化 T 淋巴細(xì)胞,其它細(xì)胞如 B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及胸腺細(xì)胞都不表達(dá) FasL,但在小鼠的睪丸組織中,卻可見到高表達(dá)的 FasL。佛波酯 (PMA)和離子霉素可以促進(jìn) FasL 表達(dá),環(huán)孢素 A 可以抑制 FasL 的表達(dá)。 2. Fas 參與 CTL 細(xì)胞的殺傷機(jī)制 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 19 頁 共 68 頁 在 Fas/FasL 發(fā)現(xiàn)以前, 一般認(rèn)為 CTL 細(xì)胞的殺傷作用是通過穿孔素 (perforin)和顆粒酶 (granzyme)實(shí)現(xiàn)的,穿孔素在 Ca2+存在的條件下可以插入靶細(xì)胞膜,并多聚化形成管狀結(jié)構(gòu),破壞靶細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)。而顆粒酶是一類絲氨酸酯酶,進(jìn)入胞漿后可以直接活化胞漿中的蛋白酶,使細(xì)胞發(fā)生凋亡。穿孔素和顆粒酶的作用是 Ca2+依賴的。但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在沒有 Ca2+存在的情況下,活化的 CTL 細(xì)胞系 PC60d10S 仍然可以殺傷靶細(xì)胞。進(jìn)一步的研究證明,這個(gè)細(xì)胞系是通過 Fas/FasL 實(shí)現(xiàn)其 Ca2+非依賴性殺傷作用的。所以 CTL 細(xì)胞在活化后,可以通過兩條互不相關(guān) 的途徑殺傷靶細(xì)胞:一方面,分泌穿孔素和顆粒酶,以 Ca2+依賴的方式作用于靶細(xì)胞膜,殺傷靶細(xì)胞;另一方面,在 CTL 細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞后,細(xì)胞表面表達(dá)的高水平 FasL 與靶細(xì)胞表面的 Fas 相互識(shí)別,通過 Fas 觸發(fā)靶細(xì)胞內(nèi)部的凋亡程序,使靶細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡。 CTL 細(xì)胞的這兩條殺傷機(jī)制是相互獨(dú)立的,因?yàn)榇┛姿鼗蚯贸男∈?,以及不表達(dá)穿孔素的 CTL細(xì)胞系,都具有正常的 Fas/FasL 依賴的殺傷功能;而在 Fas/FasL 系統(tǒng)突變性疾病的小鼠中,穿孔素 /顆粒酶殺傷機(jī)制仍是健全的。 CD4+的 TH1和 TH2細(xì)胞也可以通 過 Fas/FasL機(jī)制殺傷細(xì)胞,一般來說, TH1 細(xì)胞的殺傷活性要高于TH2 細(xì)胞。 3. Fas 介導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡 在淋巴細(xì)胞的生活周期中,不同階段的 T 細(xì)胞和B 細(xì)胞都會(huì)發(fā)生正常的死亡。前 T 細(xì)胞在胸腺中要經(jīng)過陽性選擇和陰性選擇, 95%的前 T 細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡,只有 5%可以成熟進(jìn)入外周血。進(jìn)入外周血的 T 細(xì)胞還要經(jīng)過外周克隆剔除 (peripheral clonal deletion)的選擇過程,進(jìn)一步剔除能與外周組織表達(dá)的自身抗原發(fā)生反應(yīng)的 T 細(xì)胞。另外,當(dāng)活化 T細(xì)胞與外來抗原反應(yīng)后,機(jī)體也存在著清除機(jī) 制殺傷這些細(xì)胞,以免大量活化的 T 細(xì)胞在外周堆積,影響免疫系統(tǒng)的功能的穩(wěn)定和平衡。 在兩種 Fas/FasL 突變導(dǎo)致的疾病 lpr 和 gld 小鼠中胸腺的陽性選擇和陰性選擇是正常的,說明 Fas 可能不參與胸腺中的陽性和陰性選擇。但在這些小鼠中,外周克隆剔除和活化 T 細(xì)胞的清除發(fā)生了障礙, 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 20 頁 共 68 頁 T細(xì)胞可以在外來抗原的刺激下發(fā)生正常的活化和增殖,但卻不能在完成使命之后被有效清除掉,這些小鼠常伴有自身免疫性疾病的發(fā)生。這說明 Fas 既參與了外周淋巴器官中自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆的剔除,又參與了對外來抗原反應(yīng)過的活化 T 細(xì)胞的清除。 Fas 是通過活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡 (activation induced cell death, AICD)作用參與外周克隆剔除和活化T 細(xì)胞的清除的。在 TCR 的誘導(dǎo)下, T 細(xì)胞一方面被活化,另一方面被誘導(dǎo)表達(dá) Fas 和 FasL。相鄰的活化T 淋巴細(xì)胞的 Fas 和 FasL 相互作用可以彼此殺傷,活化 T 細(xì)胞表面 Fas/FasL 相互作用也可導(dǎo)致直接自殺。另外, FasL 還可以從細(xì)胞膜表面脫落下來,形成可溶性配體分子,這些可溶性分子可以自分泌和旁分泌的方式,作用于自身細(xì)胞和鄰近活化 T 細(xì)胞,分別進(jìn)行自分泌殺傷和旁分泌殺傷。 當(dāng) Fas 系統(tǒng)功能發(fā)生障礙時(shí),活化的 T 細(xì)胞就會(huì)堆積在體內(nèi),引起自身免疫性疾病。但在幼年的 lpr和 gld 小鼠,活化 T 細(xì)胞的堆積并不明顯。研究認(rèn)為,在幼年動(dòng)物中可能還有其它機(jī)制參與活化 T 細(xì)胞的清除。這種機(jī)制可能隨著動(dòng)物的成年而消失或減弱,所以在成年動(dòng)物表現(xiàn)出比較明顯的活化淋巴細(xì)胞的堆積。 B 細(xì)胞
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