20xxb型流?感病毒的流行病學(xué)與免疫學(xué)研究成果精選(編輯修改稿)
2025-03-30 01:13 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 V的攻擊, 且IBV Yamagata分支NA誘發(fā)的中和抗體還可以抵抗Victoria分支的感染, 具有穿插免疫保護的功能[41]?！ ♂槍BV的廣泛中和抗體是近年來研究的熱點。初次報道的IBV廣泛中和單克隆抗體是CR803CR8071和CR9114, 這3種單抗均可以保護小鼠免受兩個不同分支IBV的致死劑量攻擊, 其中CR8033和CR8071分別識別HA頭部的兩個不同保守抗原表位, 而CR9114那么識別HA莖部的保守性抗原表位, 同時對IAV (包括HHHH7和H9亞型) 也具有穿插保護。另外, 單抗CR8033和單抗CR8071是通過抑制子代IBV的釋放而不是抑制IBV的進入實現(xiàn)其抗病毒功能的[42], 還有研究人員選擇到了針對IBV的單抗46B8, 該單抗也具有廣泛的中和IBV的作用, 其結(jié)合位點為HA的保守性抗原表位, 通過阻斷HA與唾液酸受體的結(jié)合發(fā)揮中和作用。通過進一步研究覺察, 46B8還可以保護小鼠抵抗HA結(jié)合位點 (301位絲氨酸突變?yōu)楸奖彼? 突變的致死劑量的IBV的攻擊, 隨后研究人員開發(fā)了一種更廣泛的IBV單抗C12G6, 該單抗具有比先前文獻報道的廣泛單抗和抗病毒藥奧司他韋更廣泛有效的特點, 可以保護小鼠及雪貂免受兩種分支的IBV致死劑量的攻擊, 且該單抗與奧司他韋聯(lián)用時, 還可以提高奧司他韋的療效, 具有輔助治療IBV感染的效果[43]。除了HA外, 還有研究人員選擇到了針對NA的單抗1F2, 該單抗不但具有廣泛的抗兩個分支IBV的特點, 而且其保護及治療效果比目前的標(biāo)準(zhǔn)治療更好[44]?！ ?、IBV誘發(fā)的細(xì)胞免疫應(yīng)對 關(guān)于CD8+T細(xì)胞在IAV感染后的免疫應(yīng)對中的作用目前已廣泛研究, 但CD8+T細(xì)胞在IBV感染過程中的作用卻鮮有報道。研究人員將小鼠的抗體應(yīng)對相關(guān)基因敲除后進展IBV感染覺察, 該小鼠仍然能通過CD8+T細(xì)胞依賴的途徑抵抗IBV的攻擊, 且初次感染后還可以通過CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞依賴的途徑保護小鼠免受IBV的二次感染[45], 該結(jié)果說明同IAV類似, IBV感染后可以引起機體的T細(xì)胞免疫應(yīng)對, 并在抗IBV感染的過程中發(fā)揮著重要的作用。通過與IAV的同功序列進展比較覺察, IBV的核蛋白NP上也具有保守的T細(xì)胞抗原表位, 包括第30ndash。38位、56ndash。68位、82ndash。94位及263ndash。271位等[4647], 隨后又有研究人員證明僅第30ndash。38位可以誘導(dǎo)IBV多克隆細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 (CTLs) 中干擾素gamma。的產(chǎn)生[48]。另外, 部分IAV的PB1的保守性T細(xì)胞表位在IBV的PB1中也存在, 說明該表位是保守的, 但針對該表位的T細(xì)胞反響是否具有穿插反響及穿插保護活性, 還需要進一步驗證[49]。除了NP、PB1外, HA上也存在CD4+T細(xì)胞表位, 而且該表位在IAV的16個亞型及IBV中較保守且針對該表位的CD4+T細(xì)胞反響具有穿插保護活性[50]。 IBV的防治 目前已注冊的流感病毒治療的藥物分為兩類, 分別為金剛烷胺類及神經(jīng)氨酸酶抑制劑類 (NAIs) 。其中金剛烷胺類主要通過抑制IAV的M2的離子通道功能實現(xiàn)其抗病毒作用, 但不能抑制IBV的BM2的功能, 主要由于IBV的BM2上的極性氨基酸殘基阻斷了該藥物與離子通道孔的接觸, 因此, 金剛烷胺類藥物不能用于B型流感的治療[51]。抑制劑類藥物, 如奧司他韋和扎那米韋, 可通過抑制神經(jīng)氨酸酶NA的水解活性來阻斷子代病毒的釋放, 對IAV和IBV都有抑制造用, 但隨著耐藥毒株的出現(xiàn), 其抗病毒效果也呈現(xiàn)出一定的差異。通過對臨床治療數(shù)據(jù)進展分析覺察, 扎那米韋抗IBV的效果要優(yōu)于奧司他韋[10]?！ ”M管抑制劑類藥物對流感病毒有良好的治療效果, 但長期使用會導(dǎo)致耐藥毒株的產(chǎn)生, 且目前已出現(xiàn)多株耐藥毒株 (如NA蛋白中E119A、R152K、D198N、I222T、H274Y和R371K等突變) 的報道[10,5253], 這些耐藥毒株今后是否會在人群中造成感染并流行, 現(xiàn)在還不可預(yù)知, 因此近年來已有研究人員進展了針對IBV的廣泛中和抗體的研發(fā), 該抗體的使用可以顯著提高人們對IBV的預(yù)防及治療效果?！ ∈桌龍蟮赖膹V泛中和單克隆抗體CR803CR8071和CR9114可以完全保護小鼠抵御兩個不同分支IBV致死劑量的攻擊, 且CR8033和CR8071可以中和全部IBV的測試株。由于CR803CR8071和CR9114分別識別頭部受體結(jié)合域、頭部底部的殘留酯酶域和莖部高度保守的抗原表位, 不存在抗原表位的競爭結(jié)合, 且這3株抗體都具有顯著的保護性, 提示3株抗體可結(jié)合使用, 以加強效果[42]。5A7是針對IBV HA莖部保守型抗原表位的另一株單克隆抗體, 其識別位點與CR9114不同, 較CR9114的識別位點更保守, 可以中和覆蓋1980年至近年的IBV毒株, 保護小鼠免受致死劑量的B/Victoria/2/87類似株的攻擊[54]。C12G6為人源化的鼠單克隆抗體, 為人Ig G1的Fc區(qū)與鼠Ig G的V區(qū)嵌合體, 減少了異源性抗體的免疫原性, 同時保存了親本抗體特異性結(jié)合抗原的才能, 可以廣泛中和1940年后的祖先譜系至近年的兩個分支的IBV, 可以保護小鼠和雪貂抵御致死劑量兩個分支的IBV的攻擊。與之前報道的廣泛單克隆相比, C12G6具有更好的治療效果, 包括致死劑量攻擊后的完全保護、體重?zé)o顯著差異及顯著降低的病毒滴度。C12G6具有特別高的血凝抑制效價, 說明其結(jié)合的抗原表位位于HA的頭部區(qū)域, 與CR8033類似, C12G6識別的抗原表位與受體結(jié)合域較接近, 在IBV中高度保守。C12G6與CR8033存在競爭結(jié)合, 顯示二者識別的抗原表位存在一定的重疊區(qū)域。C12G6可通過阻止病毒進入、膜交融及病毒釋放等多方式抑制病毒, 同時還表現(xiàn)出分支特異性的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 (ADCC) , 在體外具有強大的補體依賴的細(xì)胞毒作用, 為抗IBV中和抗體在臨床中的應(yīng)用奠定了理論根底[5556]。與C12GCR8033與CR8071抗體類似, 46B8也通過與HA頭部區(qū)域的抗體表位結(jié)合, 阻止病毒與受體的結(jié)合、膜交融及病毒釋放等, 可體外誘導(dǎo)ADCC, 完全保護小鼠抵御感染后72 h的致死劑量IBV的攻擊[57]。除了HA外, NA也具有保守的抗原表位, 并可誘導(dǎo)具有中和活性的單克隆抗體1F2, 降低兩個分支
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