20xx年苦參堿類生物堿的鎮(zhèn)痛作用研究進(jìn)展(編輯修改稿)
2025-03-15 02:38 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 抗模型小鼠腦、脊髓、背根神經(jīng)節(jié)組織中電壓門控鈣離子通道輔助亞基α2δ1的基因表達(dá)的上調(diào)， 從而促進(jìn)γ氨基丁酸釋放， 提高腦組織的γ氨基丁酸含量， 提高痛閾[3537].
寧夏醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道給坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷模型小鼠ip氧化苦參堿80、160mg/kg, 呈劑量相關(guān)地提高機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值和減少冷刺激縮足反應(yīng)次數(shù)， 其中40 mg/kg組對(duì)機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值提高不明顯。鞘內(nèi)注射氯化鈣能拮抗氧化苦參堿對(duì)模型小鼠的鎮(zhèn)痛作用。氧化苦參堿可顯著減少模型小鼠脊髓磷酸化鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ （Ca MKⅡ） 免疫陽性細(xì)胞數(shù)和磷酸化Ca MKⅡ以及磷酸化c AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 （CREB） 的蛋白表達(dá)， Ca MKⅡ拮抗劑KN93和AIP鞘內(nèi)注射顯著提高閾下劑量氧化苦參堿 （35mg/kg） 對(duì)模型小鼠的鎮(zhèn)痛作用[3839].筆者分析氧化苦參堿可能是通過下調(diào)電壓門控鈣離子L型通道的表達(dá)， 抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高， 阻滯Ca MKⅡ/CREB通路， 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。寧夏醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)還報(bào)道ip氧化苦參堿80、160 mg/kg不僅提高機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值， 減少冷刺激縮足反應(yīng)次數(shù)， 還提高熱刺激縮足反應(yīng)潛伏期， 升高坐骨神經(jīng)功能指數(shù)、感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng) （坐骨脛神經(jīng)和坐骨腓神經(jīng)） 的動(dòng)作電位振幅并加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度， 減少模型小鼠脊髓核因子 （NF） κB p65免疫陽性細(xì)胞數(shù)和NFκB p65的基因和蛋白表達(dá)， 下調(diào)脊髓TNFα、ILIL1β的基因和蛋白表達(dá)， 上調(diào)IL10表達(dá)， 并認(rèn)為氧化苦參堿是通過抑制脊髓Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 （JAK2/STAT3） 信號(hào)通路激活， 抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)， 對(duì)坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷致神經(jīng)病理性疼痛小鼠發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[4041].
由于氧化苦參堿與γ氨基丁酸A/苯二氮受體無親和力[24], 由于鞘內(nèi)注射γ氨基丁酸、γ氨基丁酸A受體激動(dòng)劑蠅蕈醇、γ氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1 （GAT1） 特異性抑制劑NO711均可顯著提高閾下劑量氧化苦參堿 （ip 35 mg/kg） 的機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值；ip 3巰基丙酸、鞘內(nèi)注射γ氨基丁酸合成酶抑制劑L烯丙基甘氨酸和γ氨基丁酸受體特異性拮抗劑荷包牡丹堿均能拮抗其鎮(zhèn)痛作用， 由于氧化苦參堿上調(diào)模型小鼠脊髓、大腦皮層及海馬γ氨基丁酸A受體α1和α2亞基的蛋白表達(dá)和免疫陽性細(xì)胞數(shù)， 下調(diào)小鼠脊髓GAT1蛋白表達(dá)和免疫陽性細(xì)胞數(shù)[32,42], mg/kg能對(duì)抗青霉素致癇大鼠提高海馬和谷氨酸免疫陽性細(xì)胞數(shù)、減少γ氨基丁酸免疫陽性細(xì)胞數(shù)， 使升高的血清TNFα、ILIL6明顯降低[4344].因此增強(qiáng)γ氨基丁酸遞質(zhì)/受體系統(tǒng)功能 （上調(diào)γ氨基丁酸A受體的表達(dá)， 促進(jìn)γ氨基丁酸合成和釋放， 抑制突觸再攝取γ氨基丁酸） 可能是氧化苦參堿鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制之一。
3 槐定堿和別苦參堿
槐定堿系苦參堿的C5位的差向異構(gòu)體， 即5β苦參堿。張爽等[13]報(bào)道小鼠iv槐定堿125mg/kg對(duì)熱板法疼痛、壓痛、醋酸扭體法疼痛都有鎮(zhèn)痛作用， 且這些鎮(zhèn)痛作用都較同劑量的苦參堿強(qiáng)。錢利武等[11]報(bào)道給小鼠iv槐定堿30mg/kg對(duì)醋酸扭體法疼痛的鎮(zhèn)痛作用稍強(qiáng)于苦參堿， 且具有抗炎作用?？墒遣捎胹c給藥， 槐定堿在1~30 mg/kg對(duì)醋酸扭體法的鎮(zhèn)痛作用雖然呈量效關(guān)系， 但作用強(qiáng)度僅為苦參堿的1/3, 如果用甩尾法測(cè)試則無鎮(zhèn)痛作用， 劑量大于100 mg/kg時(shí)出現(xiàn)狂奔、驚厥和死亡等神經(jīng)毒性作用[18].槐定堿與γ氨基丁酸A/苯二氮受體無親和力[24].
嚴(yán)繼貴等[4546]給脊髓腔注射W256癌細(xì)胞誘導(dǎo)的骨癌痛模型大鼠ip槐定堿25 mg/kg, 共10 d, 可明顯提高癌痛大鼠機(jī)械刺激反應(yīng)痛閾和熱刺激反應(yīng)痛閾， 其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與槐定堿下調(diào)骨癌痛大鼠脊髓組織興奮性遞質(zhì)受體N甲基D天冬氨酸 （NMDA） 受體NR2B亞基和神經(jīng)元型一氧化氮合酶的基因表達(dá)， 從而減少一氧化氮生成， 最終抑制腫瘤引起的中樞痛覺過敏的形成， 還可通過其抗癌作用， 下調(diào)腫瘤組織的環(huán)氧化酶血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)， 抑制腫瘤發(fā)展， 改善癌性骨損傷而緩解疼痛。
別苦參堿[ （+） allomatrine]系苦參堿的C6位的差向異構(gòu)體， 即6β苦參堿。Xiao等[18]報(bào)道給小鼠sc別苦參堿1~30 mg/kg, 對(duì)醋酸扭體法疼痛呈劑量相關(guān)的鎮(zhèn)痛作用， 作用強(qiáng)度約為苦參堿的1/3, 與槐定堿相同。甩尾法實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)別苦參堿在sc 30~100 mg/kg時(shí)， 鎮(zhèn)痛作用呈量效關(guān)系， 于給藥30 min后作用達(dá)到峰值。其鎮(zhèn)痛效能低于苦參堿， 是苦參堿的1/， 別苦參堿的鎮(zhèn)痛作用可被κ阿片受體拮抗劑norbinaltorphimine顯著拮抗， 而μ阿片受體拮抗劑β富馬納曲酮和δ阿片受體拮抗劑納曲吲哚不影響別苦參堿的鎮(zhèn)痛作用， 說明別苦參堿對(duì)κ阿片受體的選擇性高于苦參堿。
4 氧化槐定堿
閆琳等[47]報(bào)道給小鼠ip氧化槐定堿500、750、1 000 mg/kg對(duì)熱板法疼痛均有鎮(zhèn)痛作用， 鎮(zhèn)痛起效時(shí)間和鎮(zhèn)痛強(qiáng)度隨著劑量增加而加快和加強(qiáng)。對(duì)小鼠足跖sc福爾馬林所致的兩相疼痛反應(yīng)也有明顯的鎮(zhèn)痛作用， 且不像嗎啡那樣使小鼠出現(xiàn)S型豎尾反應(yīng)， 提示氧化槐定堿既有中樞性又有外周性鎮(zhèn)痛作用， 且無成癮性。姚婉霞等[48]報(bào)道給小鼠ip氧化槐定堿250、500、1 000 mg/%、%、%。熱板法測(cè)得給小鼠ip 500、1 000 mg/%%。側(cè)腦室注射氯化鈣可對(duì)抗氧化槐定堿提高痛閾作用， 而側(cè)腦室
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