20xx年苦參堿類生物堿的鎮(zhèn)痛作用研究進展(編輯修改稿)
2025-03-15 02:38 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 抗模型小鼠腦、脊髓、背根神經(jīng)節(jié)組織中電壓門控鈣離子通道輔助亞基α2δ1的基因表達的上調(diào)， 從而促進γ氨基丁酸釋放， 提高腦組織的γ氨基丁酸含量， 提高痛閾[3537].
寧夏醫(yī)科大學研究團隊報道給坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷模型小鼠ip氧化苦參堿80、160mg/kg, 呈劑量相關地提高機械刺激縮足反應閾值和減少冷刺激縮足反應次數(shù)， 其中40 mg/kg組對機械刺激縮足反應閾值提高不明顯。鞘內(nèi)注射氯化鈣能拮抗氧化苦參堿對模型小鼠的鎮(zhèn)痛作用。氧化苦參堿可顯著減少模型小鼠脊髓磷酸化鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ （Ca MKⅡ） 免疫陽性細胞數(shù)和磷酸化Ca MKⅡ以及磷酸化c AMP反應元件結合蛋白 （CREB） 的蛋白表達， Ca MKⅡ拮抗劑KN93和AIP鞘內(nèi)注射顯著提高閾下劑量氧化苦參堿 （35mg/kg） 對模型小鼠的鎮(zhèn)痛作用[3839].筆者分析氧化苦參堿可能是通過下調(diào)電壓門控鈣離子L型通道的表達， 抑制細胞內(nèi)鈣離子濃度升高， 阻滯Ca MKⅡ/CREB通路， 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。寧夏醫(yī)科大學研究團隊還報道ip氧化苦參堿80、160 mg/kg不僅提高機械刺激縮足反應閾值， 減少冷刺激縮足反應次數(shù)， 還提高熱刺激縮足反應潛伏期， 升高坐骨神經(jīng)功能指數(shù)、感覺神經(jīng)和運動神經(jīng) （坐骨脛神經(jīng)和坐骨腓神經(jīng)） 的動作電位振幅并加快神經(jīng)傳導速度， 減少模型小鼠脊髓核因子 （NF） κB p65免疫陽性細胞數(shù)和NFκB p65的基因和蛋白表達， 下調(diào)脊髓TNFα、ILIL1β的基因和蛋白表達， 上調(diào)IL10表達， 并認為氧化苦參堿是通過抑制脊髓Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子 （JAK2/STAT3） 信號通路激活， 抑制炎性細胞因子表達， 對坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷致神經(jīng)病理性疼痛小鼠發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[4041].
由于氧化苦參堿與γ氨基丁酸A/苯二氮受體無親和力[24], 由于鞘內(nèi)注射γ氨基丁酸、γ氨基丁酸A受體激動劑蠅蕈醇、γ氨基丁酸轉(zhuǎn)運體1 （GAT1） 特異性抑制劑NO711均可顯著提高閾下劑量氧化苦參堿 （ip 35 mg/kg） 的機械刺激縮足反應閾值；ip 3巰基丙酸、鞘內(nèi)注射γ氨基丁酸合成酶抑制劑L烯丙基甘氨酸和γ氨基丁酸受體特異性拮抗劑荷包牡丹堿均能拮抗其鎮(zhèn)痛作用， 由于氧化苦參堿上調(diào)模型小鼠脊髓、大腦皮層及海馬γ氨基丁酸A受體α1和α2亞基的蛋白表達和免疫陽性細胞數(shù)， 下調(diào)小鼠脊髓GAT1蛋白表達和免疫陽性細胞數(shù)[32,42], mg/kg能對抗青霉素致癇大鼠提高海馬和谷氨酸免疫陽性細胞數(shù)、減少γ氨基丁酸免疫陽性細胞數(shù)， 使升高的血清TNFα、ILIL6明顯降低[4344].因此增強γ氨基丁酸遞質(zhì)/受體系統(tǒng)功能 （上調(diào)γ氨基丁酸A受體的表達， 促進γ氨基丁酸合成和釋放， 抑制突觸再攝取γ氨基丁酸） 可能是氧化苦參堿鎮(zhèn)痛的作用機制之一。
3 槐定堿和別苦參堿
槐定堿系苦參堿的C5位的差向異構體， 即5β苦參堿。張爽等[13]報道小鼠iv槐定堿125mg/kg對熱板法疼痛、壓痛、醋酸扭體法疼痛都有鎮(zhèn)痛作用， 且這些鎮(zhèn)痛作用都較同劑量的苦參堿強。錢利武等[11]報道給小鼠iv槐定堿30mg/kg對醋酸扭體法疼痛的鎮(zhèn)痛作用稍強于苦參堿， 且具有抗炎作用?？墒遣捎胹c給藥， 槐定堿在1~30 mg/kg對醋酸扭體法的鎮(zhèn)痛作用雖然呈量效關系， 但作用強度僅為苦參堿的1/3, 如果用甩尾法測試則無鎮(zhèn)痛作用， 劑量大于100 mg/kg時出現(xiàn)狂奔、驚厥和死亡等神經(jīng)毒性作用[18].槐定堿與γ氨基丁酸A/苯二氮受體無親和力[24].
嚴繼貴等[4546]給脊髓腔注射W256癌細胞誘導的骨癌痛模型大鼠ip槐定堿25 mg/kg, 共10 d, 可明顯提高癌痛大鼠機械刺激反應痛閾和熱刺激反應痛閾， 其鎮(zhèn)痛機制可能與槐定堿下調(diào)骨癌痛大鼠脊髓組織興奮性遞質(zhì)受體N甲基D天冬氨酸 （NMDA） 受體NR2B亞基和神經(jīng)元型一氧化氮合酶的基因表達， 從而減少一氧化氮生成， 最終抑制腫瘤引起的中樞痛覺過敏的形成， 還可通過其抗癌作用， 下調(diào)腫瘤組織的環(huán)氧化酶血管內(nèi)皮生長因子的表達， 抑制腫瘤發(fā)展， 改善癌性骨損傷而緩解疼痛。
別苦參堿[ （+） allomatrine]系苦參堿的C6位的差向異構體， 即6β苦參堿。Xiao等[18]報道給小鼠sc別苦參堿1~30 mg/kg, 對醋酸扭體法疼痛呈劑量相關的鎮(zhèn)痛作用， 作用強度約為苦參堿的1/3, 與槐定堿相同。甩尾法實驗發(fā)現(xiàn)別苦參堿在sc 30~100 mg/kg時， 鎮(zhèn)痛作用呈量效關系， 于給藥30 min后作用達到峰值。其鎮(zhèn)痛效能低于苦參堿， 是苦參堿的1/， 別苦參堿的鎮(zhèn)痛作用可被κ阿片受體拮抗劑norbinaltorphimine顯著拮抗， 而μ阿片受體拮抗劑β富馬納曲酮和δ阿片受體拮抗劑納曲吲哚不影響別苦參堿的鎮(zhèn)痛作用， 說明別苦參堿對κ阿片受體的選擇性高于苦參堿。
4 氧化槐定堿
閆琳等[47]報道給小鼠ip氧化槐定堿500、750、1 000 mg/kg對熱板法疼痛均有鎮(zhèn)痛作用， 鎮(zhèn)痛起效時間和鎮(zhèn)痛強度隨著劑量增加而加快和加強。對小鼠足跖sc福爾馬林所致的兩相疼痛反應也有明顯的鎮(zhèn)痛作用， 且不像嗎啡那樣使小鼠出現(xiàn)S型豎尾反應， 提示氧化槐定堿既有中樞性又有外周性鎮(zhèn)痛作用， 且無成癮性。姚婉霞等[48]報道給小鼠ip氧化槐定堿250、500、1 000 mg/%、%、%。熱板法測得給小鼠ip 500、1 000 mg/%%。側(cè)腦室注射氯化鈣可對抗氧化槐定堿提高痛閾作用， 而側(cè)腦室
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