【正文】 2 )苯 丁 酯 環(huán) 脯 酸 ( H O E 4 9 8 ) 圖 11 主要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu) 人文關(guān)懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 HH7C3O H2C H2C O O CN O2NHH3C C H3C O O C H2C H2O C3H7 尼 魯 的 平 （ N i l u d i p i n e ）N O2NHH3C O O C C O O C H3H3C C H3H硝 苯 吡 啶 （ N i f o d i p i n e ） 尼 魯 的 平 （ N i m o d i p i n e ） N O2NHH3C C H3HC O O C H2C H2O C H3 H C O O CH3CH3C 圖 12 主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu) 人文關(guān)懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟 ? 一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立 ? 二、臨床前研究 ? 三、研究新藥申請（ IND，即申請臨床試驗(yàn)） ? 四、臨床試驗(yàn) +臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充 ? 五、新藥申請（ NDA） ? 六、上市及監(jiān)測 人文關(guān)懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立 ? 根據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥物設(shè)計(jì)、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗(yàn)理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或 現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實(shí)體（化學(xué)或生物實(shí)體）的來源方案 ? 天然物的提取和篩選 – 植物：長春花 —— 長春堿、長春新堿 – 太平洋紅豆杉樹 —— 紫杉醇 – 動(dòng)物：胰島素、激素、天花疫苗 ? 有機(jī)合成和篩選 – 分子設(shè)計(jì) 合成 體外、體內(nèi)的活性篩選 特異性疾病動(dòng)物模型篩選 （藥效、藥代等） 化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化 再評(píng)價(jià) 新化合物實(shí)體（ NCE） ? 既有藥物的分子改造（藥物的升級(jí)換代） 頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。 致突變試驗(yàn) 4872h 人文關(guān)懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn) 中國倉鼠肺細(xì)胞 樣品（溶媒，陽性藥） 染色體畸變率 S9 結(jié)果判定： （ 1）受試物誘發(fā)的染色體畸變數(shù)的增加劑量相關(guān)。 人文關(guān)懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 三、新藥研究申請 （ Investigational New Drug Application, IND) ? 遞交申請（臨床研究方案） ? SFDA(或其他）審核 ? 發(fā)補(bǔ)、獲得臨床批件 人文關(guān)懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 病例數(shù) 時(shí)間 目的 階段成功率（ %） I期臨床 20~100 幾個(gè)月 安全性為主 45 II期臨床 幾百 幾個(gè)月到 2年 某些短期安全性 主要是有效性 30 III期臨床 幾百 ~幾千 1~4年 安全性、有效性 和劑量 5~10 四、臨床試驗(yàn) +臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充 表： 臨床試驗(yàn)的分期 NOTE:平均 20個(gè)候選藥物中的 1個(gè)最終被批準(zhǔn)上市（參考： FDA consumer， 1987； 21： 12） 人文關(guān)懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 臨床前研究的繼續(xù)（補(bǔ)充） ? 長期動(dòng)物毒性 ? 產(chǎn)品處方 (在 II期臨床試驗(yàn)期間作最后的制劑處方優(yōu)化） ? 生產(chǎn)和控制 ? 包裝和標(biāo)簽設(shè)計(jì) 人文關(guān)懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 五、新藥申請（ NDA） ? 在臨床前和臨床研究完成以后 ,可以提交新藥 申請 (NDA)以求獲準(zhǔn)上市新產(chǎn)品。 2023年 3月 28日星期二 2023/3/282023/3/282023/3/28 1楚塞三湘接，荊門九派通。 2023/3/282023/3/28March 28, 2023 1一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。 2023/3/282023/3/282023/3/283/28/2023 11:59:46 PM 1成功就是日復(fù)一日那一點(diǎn)點(diǎn)小小努力的積累。 ? 目的： – 藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑 – 藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間 – 藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級(jí)和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。 動(dòng)物： 樣品： 方法：試驗(yàn)分組： 對(duì)照組 、 低 、 中 、 高劑量 動(dòng)物數(shù)： 給藥方法： 檢測指標(biāo)： 一般觀察 、 血液學(xué) 、 血液生化 、 尿液 、 系統(tǒng)尸解 、 組織病理學(xué) 、心電圖 （ 只對(duì)犬 ） 、 其它； 恢復(fù)性觀察 資料整理 大鼠、犬長期毒性試驗(yàn) 人文關(guān)懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 目 的： 觀察動(dòng)物皮膚接觸受試物后所產(chǎn)生的刺激 反應(yīng)情況 。