【正文】 水 【 通道 】 N端 523位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 (isoleucine)將親 水的 [側(cè)袋 ][封閉 ] 120位置的 精氨酸 (Arginine) C端 活性 片斷 120位置的 精氨酸 (Arginine) 疏水 【 通道 】 523位 有結(jié)構(gòu) 較小的 氨酸 (valine) 讓親水的 [側(cè)袋 ]可以 形成 親水的 [側(cè)袋 ] N端 頡 Adapted from Kurumball et al, 1996 30 非特異性 COX抑制劑 非特異性 COX 抑制劑一般分子略小，易于通過(guò) COX1或COX2 的開(kāi)口進(jìn)入通道，與 120 位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性地阻礙正常底物花生四烯酸的進(jìn)入，使酶無(wú)從發(fā)揮催化作用。 46 血小板膜磷脂 PLA2 A A COX NSAIDs大 劑量 TXA2 PGI2 擴(kuò)張 血管 抑制血小板聚集 收縮 血管 促進(jìn)血小板聚集 NSAIDs小 劑量100mg/d COX ? ? 47 五、非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及相關(guān)機(jī)制 48 胃腸道損害 腎損害 肝損害 變態(tài)反應(yīng) 其他不良反應(yīng) 49 1. 胃腸道損害 臨床表現(xiàn) ：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。 63 ?根據(jù)藥物特點(diǎn)及疾病 , 選用不良反應(yīng)少的品種或劑型； 舉例： ?布洛芬對(duì)上消化道的危險(xiǎn)度較其它 NSAIDs低 50％ , 而吡羅昔康較其它 NSAIDs高 50％； ?對(duì)乙酰氨基酚對(duì)骨關(guān)節(jié)炎與低劑量布洛芬同樣有效 , 但對(duì)胃腸道損害比布洛芬少 , 因此可用其代替布洛芬； ?腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對(duì)胃腸道的損害較普通制劑輕 , 而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時(shí)可用腸溶制劑代替普通制劑； ?可以選用新一代 NSAIDs即選擇性 COX2抑制劑 , 它們的不良反應(yīng)較少。 5． 瑞夷 (Reye)綜合征 國(guó)外報(bào)道 ， 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生 Reye綜合癥危險(xiǎn) ， 表現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不良合并腦病 ， 雖少見(jiàn) ， 但可致死 ， 宜慎用 。 4. 不良反應(yīng)與注意事項(xiàng) ① 偶見(jiàn)頭暈、浮腫、胃部不適、腹瀉或便秘、粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等，停藥后一般可自行消失。 不能簡(jiǎn)單地用“好”和“壞”來(lái)判斷 COX1和 COX2 86 人們對(duì)疾病對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。 ? 干擾素（ interferon， IFN) ? 白細(xì)胞介素 2(interleukin2， IL2) ? 抗 TNF單抗 ? 白細(xì)胞介素 1受體拮抗劑 (interleukinl receptor antagonist，ILIra) 93 雷公藤總苷 (terygium wilfordii multiglycoside, TWM) ? 具有抗炎作用 和免疫抑制作用。 ? 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 ? 精神失常 102 Path/jpeg4/ Adrenal Anatomy ?Weakness, fatigue ?Unintended weight loss ?Hyperpigmentation ?Hypotension ?Salt craving ?Hypoglycemia ?Nausea, emesis, diarrhea ?Irritability ?Depression From: Bramwell, 1892 Atlas of Clinical Medicine Addison’s Disease icu3/ lecture/21/ Cushing’s Syndrome Hypo amp。隔日服藥以用潑尼松、潑尼松龍等中效制劑較好。 98 ?藥理效應(yīng)： ? 抗炎作用 糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用，能對(duì)抗各種原因如物理、化學(xué)、生理、免疫等所引起的炎癥。 ? 用于腫瘤的輔助治療 ，防治感冒、支氣管哮喘和慢性支氣管炎 ? 不良反應(yīng)較多見(jiàn)，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量、給藥方式、以往免疫治療的次數(shù)和 BCG制劑質(zhì)量等皆有關(guān) 。 79 七、對(duì)選擇性 COX2抑制劑安全性的相關(guān)研究 80 選擇性 COX2抑制劑對(duì)胃腸道的安全性只是相對(duì)的！ 注意事項(xiàng) 81 選擇性 COX2抑制劑和心血管事件 的相關(guān)性 非甾體類(lèi)抗炎藥（ NSAIDs）在心血管方面安全性的評(píng)價(jià)也越來(lái)越引起重視，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn) NSAIDs特別是特異性環(huán)氧合酶 COX2抑制劑能顯著增加 心血管事件 (血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴(yán)重的冠心病 )的發(fā)病率 。 ③一次服藥后，可多次出現(xiàn)血藥峰值，提示本品存在腸肝循環(huán)，作用迅速而持久，且不會(huì)在血中聚積。 大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原 （ Vit k對(duì)抗 ） 。 哮喘癥狀 ：以阿司匹林較多見(jiàn)，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的 2/3，一般在用藥后 20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同， 30－ 50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。 抗炎作用 PG既是致痛物質(zhì) ， 又是致炎物質(zhì) ， 這類(lèi)藥物通過(guò)抑制 PG合成達(dá)到抗炎作用 。 在通道另一側(cè)的 523 位，COX1是一個(gè)異亮氨酸殘基，COX2 則為纈氨酸殘基。1 第 35章 抗炎免疫藥物的 臨床應(yīng)用 安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 2 概述 非甾體抗炎免疫藥 疾病調(diào)修藥 甾體抗炎免疫藥 3 第一節(jié) 概述 炎癥與免疫是一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)方面！ －－徐叔云教授 Inflammatory Response Overview Steps of Inflammatoryimmunity Response Hypersensitive Reactions General reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2022 7 炎癥和免疫反應(yīng)兩者互相重疊，又不可分割，將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱(chēng)為抗炎免疫藥。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點(diǎn)空隙，稱(chēng)為 側(cè)袋(side pocket) 。 41 其他方面的臨床應(yīng)用 ? 對(duì)腫瘤的防治作用 ? 腦和 Aizheimer病 (Alzheimer’s disease， AD) ? 防治心血管疾病 42 （一）對(duì)腫瘤的防治作用 NSAIDs對(duì)腫瘤的發(fā)生 、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用 與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用 機(jī)制：抑制 PGS的產(chǎn)生 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡 43 （二）腦和 Aizheimer ?。?Alzheimer’s disease,AD） Alzheimer 病為常見(jiàn)的老年性退行疾病，以識(shí)別、記憶功能衰退為主要癥狀的癡呆性疾??； 主要病理變化是 β 淀粉樣蛋白的斑塊沉著 ，后者能激活小膠質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)脂多糖刺激 COX2高表達(dá)； 44 在病程早期 COX2的數(shù)量與 β 淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān)， 所以選擇性 COX2抑制劑將在 Alzheimer 病的防治中占有一席之地； COX2在大腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程和某些基因調(diào)控也發(fā)揮著重要作用。 59 5.