【正文】 Gs生物合成減少 花生四烯酸 AA 白三烯LTs 的生成增多 COX LOX NSAIDs制作用 炎癥反應(yīng) 當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后 , 脂氧酶通路將被加強， 其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加 。 29 COX1和 COX2 的結(jié)構(gòu) COX2 COX1 C端 活性 片斷 疏水 【 通道 】 N端 523位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 (isoleucine)將親 水的 [側(cè)袋 ][封閉 ] 120位置的 精氨酸 (Arginine) C端 活性 片斷 120位置的 精氨酸 (Arginine) 疏水 【 通道 】 523位 有結(jié)構(gòu) 較小的 氨酸 (valine) 讓親水的 [側(cè)袋 ]可以 形成 親水的 [側(cè)袋 ] N端 頡 Adapted from Kurumball et al, 1996 30 非特異性 COX抑制劑 非特異性 COX 抑制劑一般分子略小，易于通過 COX1或COX2 的開口進入通道，與 120 位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競爭性地阻礙正常底物花生四烯酸的進入，使酶無從發(fā)揮催化作用。隨后相繼推出了丙酸類（布洛 芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類 （吡羅昔康），不同劑型的開發(fā)也相繼進行。 研究開發(fā)并應(yīng)用既有抗炎活性又有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物是抗炎免疫藥物的主要發(fā)展方向之一。 11 抗炎免疫藥物的分類 按藥理作用特點將抗炎免疫藥分為 非甾體抗炎免疫藥 甾體抗炎免疫藥 疾病調(diào)修藥 12 非甾體抗炎免疫藥 (nonsteroid antiinflammatoryimmunity drugs， NSAIDs) 非甾體抗炎免疫藥主要用于一些炎癥免疫性疾病的對癥治療 13 甾體抗炎免疫藥 (steroid antiinflammatoryimmunity drugs， SAIDs) ： 甾體抗炎免疫藥即糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。 1991年： Herschman等用分子克隆技術(shù)證實了 COX有兩 種同工酶 19 1998年：根據(jù) COX理論研制的兩個昔布類特異性 COX2抑制 劑相繼誕生了 塞來昔布 —— 輝瑞公司的西樂葆 羅非昔布 —— 默沙東公司的萬絡(luò) 2022年 9月：因患者服用環(huán)氧化酶 COX2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心 血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回 萬絡(luò) 20 三、非甾體抗炎藥的作用機制 21 膜磷脂的代謝途徑 環(huán)氧酶（ COX）的作用機制 NSAIDs對 COX的選擇性作用 對脂氧酶的影響 對炎癥細胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用 22 （一）膜磷脂的代謝途徑 細胞膜磷脂 花生四烯酸 白三烯 LTS 環(huán)內(nèi)過氧化物 PGG2 PGH2 PGF12 血栓素 TXA2 磷脂酶 A2 5脂氧化酶 NSAIDs COX 合成酶 合成酶 抑制血小板凝集 舒張血管 促進血小板凝集 血管收縮 PGE2 PGF2 支氣管平滑肌舒張 維持腎臟、血小板的正常功能 抑制胃酸分泌、維護胃黏膜 使支氣管平滑肌收縮 發(fā)炎、疼痛 23 COX1和 COX2的特性 COX的具體作用機制 COX1與 COX2的結(jié)構(gòu)差異 非特異性 COX抑制劑 特異性 COX抑制劑 （二）環(huán)氧酶（ COX）的作用機制 24 COX1和 COX2的特性 ? COX是一個位于細胞膜上的分子量為 71kD的糖蛋白，它由兩個不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為 COX1和 COX2； ? 兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有 60％的同源性； ? 最近研究推測還存在其它的 COX亞型 ,并猜想有 7種COX同功酶存在，如 COX3可被對乙酰氨基酚選擇性抑制。 31 特異性 COX抑制劑 特異性抑制劑由于帶有一個剛性側(cè)鏈，且整個分子較大，難以進入開口較小的 COX1 通道，故而不能對其產(chǎn)生抑制作用。 38 （五）對炎癥細胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用 ? NSAIDs能抑制與中性粒細胞結(jié)合的磷脂酶 A2和磷脂酶 C以及超氧陰離子的生成； ? 抑制中性粒細胞活化和 T、 B淋巴細胞增殖； ? 抑制溶酶體酶和 5－羥色胺的釋放。 出血相關(guān)的高危因素 , 即 :高齡、同時使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用 NSAIDs、胃腸道功能低下、同時使用抗凝劑、喝酒等 。 大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎； 長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為 1％－ 2％。 64 ?在 NSAIDs用藥前及用藥后 2周開始監(jiān)測血漿肌酐 , 若肌酐 ≥ ,要停用 NSAIDs；若用藥前 ≤ 血肌酐 ，應(yīng)密切注意監(jiān)測，以防腎損害的發(fā)生； ?避免有消化性潰瘍或 NSAIDs相關(guān)性潰瘍或出血的患者使用 NSAIDs, 假如一定要用 , 需同時給予米索前列醇等外源性 PG； 65 ? 一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥 主要機制： 一氧化氮 (NO)能阻斷經(jīng)典 NSAIDs產(chǎn)生的副 作用，即 NO在胃腸道能起到 PGs相同的作 用； 激活生物體內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶 ,升高細 胞內(nèi)鳥苷酸水平，從而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。 [不良反應(yīng) ] 1． 胃腸道反應(yīng) 最常見 ， 口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適 ， 惡心 、 嘔吐 ， 飯后服用 ， 將藥片嚼碎可減輕 ， 抗風(fēng)濕劑量 （ 高濃度 ） 可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū) （ CTZ） 也可致惡心 、 嘔吐 。 72 萘普生 (naproxen,甲氧萘丙酸， methoxypropiocin) 1. 藥理作用 ①本品抑制花生四烯酸代謝中的 COX，減少 PGs的合成，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，并影響血小板的功能。 2. 藥動學(xué) ① 口服易吸收，血漿卸 t1/2為 45h。 ② 長期應(yīng)用可引起胃潰瘍及大出血，故應(yīng)注意血象及肝腎功能、大便色澤變化。 布洛芬（ ibuprofen） 作用特點 具有較好抗炎 、 解熱 、 鎮(zhèn)痛作用 ， 因其胃腸道反應(yīng)較輕 ， 易于耐受而較常用 。在非甾體抗炎藥的研發(fā)上，“路漫漫其修遠兮”，人們也許還要繼續(xù)“上下求索”！ 87 ?免疫抑制劑 (immunosuppressive agents, ISA) ?免疫增強劑 （ immunopotentiating agents, IPA） ? 免疫抑制劑 (immunosuppressive agents, ISA) 第 3節(jié) 疾病調(diào)修藥 88 環(huán)孢素 (cyclosporinA) ?本環(huán)孢素對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用。 91 卡介苗 (bacilluscallmetteguerin， BCG) ? BCG是