【正文】 身免疫性疾病及過敏性疾病 ? 抗休克治療 ? 血液病 可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥的治療 ? 局部應用 對接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬等都有療效 101 ?不良反應 ?長期大量應用引起的不良反應 ? 類腎上腺皮質功能亢進綜合征 ? 誘發(fā)或加重感染 ? 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 ? 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 高血壓、動脈粥樣硬化。 ? 一般劑量長期療法 用于結締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞性白血病等。 107 THANK YOU FOU YOUR ATTENTION! 。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注 200～ 300mg，一日量可達 1g以上，療程不超過 3天。 ? 免疫抑制作用 ? 抗休克 ? 其他作用 ? 血液與造血系統(tǒng) 皮質激素能刺激骨髓造血機能 ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性， ? 消化系統(tǒng) 糖皮質激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，但大劑量應用可誘發(fā)或加重潰瘍病。 ?主要用于自身免疫病、嚴重毒血癥、炎癥后遺癥、過敏性疾病等治療。 92 細胞因子（ cytokines， CK） ? 細胞因子一般是指由活細胞分泌的具有生物活性的多肽／蛋白產(chǎn)物。 ? 來氟米特口服吸收后在肝臟和腸壁內迅速打開異嗯唑環(huán)轉化為活性代謝物 A771726， A771726能抑制增生分裂細胞的二氫乳清酸脫氫酶 (DHODH)的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響嘧啶的合成，使增生活躍的細胞 (如T、 B淋巴細胞等 )受到抑制，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，但不影響活淋巴細胞的細胞數(shù)和蛋白質濃度。 82 可能的作用機制： COX2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會導致凝血機制中 促血栓和抗血栓作用的失衡 ，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象； 相反，由于 減少了具有擴張作用的 PGI2的產(chǎn)生 ，COX2選擇性或特異性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。 保泰松（ phenylbutazone） 作用特點 ：消炎抗風濕作用強 ， 解熱鎮(zhèn)痛弱 ， 不良反應多 ， 已少用 。在老年關節(jié)炎患者中，無顯著藥動學變化。 ③ 對于患有貧血、胃腸系統(tǒng)疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等藥的病人試用萘普生常獲滿意療效。 3． 過敏反應 少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹 ， 皮膚粘膜過敏反應 ，罕見 “ 阿司匹林哮喘 ” 是由于抑制了環(huán)氧酶途徑 ， 使脂氧酶途徑加強 ， 白三烯生成過多所致 。即當COX的活性受到抑制時， LOX的活性增強，當 LOX的活性受到抑制時，則有更多的 AA進入 COX代謝途徑使 PGs生成增加，結果都使炎癥進一步發(fā)展，因而設計 COX2/LOX雙重抑制劑可以達到協(xié)同消炎的目的。 59 5. 其他不良反應 抑制血小板聚集，使出血時間延長，但 只有阿司匹林引起不可逆反應； 阿司匹林、氨基比林、對氨基水楊酸可致粒細胞減少； NSAIDs致血液系統(tǒng)不良反應的機制尚未闡明，可能由變態(tài)反應所致； 多數(shù) NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；布洛芬、蘇林酸偶可致無菌性腦膜炎； 其他如味覺異常，心動過速和高血壓也有報道 。 54 2. 腎損害 臨床表現(xiàn) ：急性腎功能不全、間質性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。 41 其他方面的臨床應用 ? 對腫瘤的防治作用 ? 腦和 Aizheimer病 (Alzheimer’s disease， AD) ? 防治心血管疾病 42 （一）對腫瘤的防治作用 NSAIDs對腫瘤的發(fā)生 、發(fā)展及轉移均有抑制作用 與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用 機制：抑制 PGS的產(chǎn)生 誘導腫瘤細胞的凋亡 43 （二）腦和 Aizheimer ?。?Alzheimer’s disease,AD） Alzheimer 病為常見的老年性退行疾病，以識別、記憶功能衰退為主要癥狀的癡呆性疾病； 主要病理變化是 β 淀粉樣蛋白的斑塊沉著 ，后者能激活小膠質細胞，經(jīng)脂多糖刺激 COX2高表達； 44 在病程早期 COX2的數(shù)量與 β 淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關， 所以選擇性 COX2抑制劑將在 Alzheimer 病的防治中占有一席之地； COX2在大腦信號轉導過程和某些基因調控也發(fā)揮著重要作用。 34 IC50（ COX2/COX1） ? 將 NSAIDs對 COX1和 COX2的選擇性抑制作用強弱用 IC50（ COX2/COX1）的比值來表示； ? 比值越大，說明其對 COX1的選擇性抑制作用越強，該藥的不良反應越大； ? 比值越小，說明該藥對 COX2的選擇性抑制作用越大，不良反應則較少。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點空隙，稱為 側袋(side pocket) 。在國內， NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二； NSAIDs致不良反應的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。1 第 35章 抗炎免疫藥物的 臨床應用 安徽醫(yī)科大學藥學院 2 概述 非甾體抗炎免疫藥 疾病調修藥 甾體抗炎免疫藥 3 第一節(jié) 概述 炎癥與免疫是一個問題的兩個方面！ －－徐叔云教授 Inflammatory Response Overview Steps of Inflammatoryimmunity Response Hypersensitive Reactions General reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2022 7 炎癥和免疫反應兩者互相重疊，又不可分割，將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱為抗炎免疫藥。 15 第 2節(jié) 非甾體抗炎免疫藥 16 ? 引言 ? 歷史回顧 ? 非甾體抗炎藥的作用機制 ? 非甾體抗炎藥的臨床應用 ? 非甾體抗炎藥的不良反應及其機制 ? 預防措施 ? 選擇性 COX2抑制劑安全性的相關研究 及展望 17 一、引言 人類使用非甾體抗炎藥（ nonsteroidal antiinflammatory drugs , NSAIDs）已有 100多年的歷史； 全球每天約有 3千萬人使用 NSAIDs，僅美國每年就有 7～ 10億張 NSAIDs處方。 在通道另一側的 523 位，COX1是一個異亮氨酸殘基，COX2 則為纈氨酸殘基。 33 （三） NSAIDs 對 COX的選擇性 ? NSAIDs對 COX1和 COX2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應不一致的原理； ? 對 COX1的抑制作用越強，導致的不良反應就越大；而對 COX2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著 。 抗炎作用 PG既是致痛物質 ， 又是致炎物質 ， 這類藥物通過抑制 PG合成達到抗炎作用 。 52 胃上皮組織 PH 7 胃小凹 粘液層 HCO3 HCO3 HCO3 HCL HCL 酸和胃蛋白酶 胃內 PH 12 粘液層的厚度 PH梯度 碳酸氫鹽分泌 粘膜血流 PG提供的保護作用 正常胃腸道的保護機制 53 預防措施： ? 在使用 NSAIDs