【正文】 時并用外源性 PG類藥物，如米索前列醇等； ? 同時應(yīng)用 H2受體拮抗劑和胃粘膜保護劑如硫糖鋁等； ? 選用不良反應(yīng)小的 NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑； ? 開發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶－ 2（ COX2）的NSAIDs。 哮喘癥狀 ：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的 2/3，一般在用藥后 20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同， 30－ 50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。 AA 的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系 。 大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原 （ Vit k對抗 ） 。 ②對各種疾病引起的疼痛 (如痛風(fēng)、手術(shù)后疼痛及產(chǎn)后子宮瘤等 )及發(fā)熱也有良好的緩解作用。 ③一次服藥后，可多次出現(xiàn)血藥峰值，提示本品存在腸肝循環(huán)，作用迅速而持久，且不會在血中聚積。 本品為非處方藥 ， 是很多感冒藥的配伍成分 ，常用劑量較安全 ， 但若劑量過大或伴肝功能不良患者應(yīng)用可致肝損傷 ， 甚至急性中毒性肝壞死 。 79 七、對選擇性 COX2抑制劑安全性的相關(guān)研究 80 選擇性 COX2抑制劑對胃腸道的安全性只是相對的！ 注意事項 81 選擇性 COX2抑制劑和心血管事件 的相關(guān)性 非甾體類抗炎藥（ NSAIDs）在心血管方面安全性的評價也越來越引起重視，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn) NSAIDs特別是特異性環(huán)氧合酶 COX2抑制劑能顯著增加 心血管事件 (血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴重的冠心病 )的發(fā)病率 。但具抗慢性炎癥作用 ?臨床應(yīng)用于器官移植及自身免疫性疾病 ?不良反應(yīng)：肝腎損害 、繼發(fā)感染 、淋巴瘤等 89 來氟米特 (1eflunomide， LFM) ? 來氟米特對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。 ? 用于腫瘤的輔助治療 ，防治感冒、支氣管哮喘和慢性支氣管炎 ? 不良反應(yīng)較多見，其發(fā)生率和嚴重程度與劑量、給藥方式、以往免疫治療的次數(shù)和 BCG制劑質(zhì)量等皆有關(guān) 。 ?治療 RA、 OA等自身免疫性疾病及器官移植 95 ?包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素類藥物，有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，幾乎無直接解熱和鎮(zhèn)痛作用。 98 ?藥理效應(yīng)： ? 抗炎作用 糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎作用，能對抗各種原因如物理、化學(xué)、生理、免疫等所引起的炎癥。 104 ?禁忌證 ? 曾患或現(xiàn)患嚴重精神病和癲癇 ? 活動性消化性潰瘍病 ? 新近胃腸吻合術(shù)，骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期 ? 角膜潰瘍 ? 腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥 ? 嚴重高血壓，糖尿病、孕婦 ? 抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等 105 ?用法及療程 ? 大劑量突擊療法 用于嚴重中毒性感染及各種休克。隔日服藥以用潑尼松、潑尼松龍等中效制劑較好。一般開始時用潑尼松口服 10～ 20mg或相應(yīng)劑量的其他皮質(zhì)激素制劑，每日 3次，產(chǎn)生臨床療效后，逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。 ? 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 ? 精神失常 102 Path/jpeg4/ Adrenal Anatomy ?Weakness, fatigue ?Unintended weight loss ?Hyperpigmentation ?Hypotension ?Salt craving ?Hypoglycemia ?Nausea, emesis, diarrhea ?Irritability ?Depression From: Bramwell, 1892 Atlas of Clinical Medicine Addison’s Disease icu3/ lecture/21/ Cushing’s Syndrome Hypo amp。 第 4節(jié) 甾體抗炎免疫藥 96 97 糖皮質(zhì)激素 ?生理效應(yīng) ： ? 糖代謝 能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機制為促進糖異生、減慢葡萄糖分解和利用。 ? 干擾素（ interferon， IFN) ? 白細胞介素 2(interleukin2， IL2) ? 抗 TNF單抗 ? 白細胞介素 1受體拮抗劑 (interleukinl receptor antagonist，ILIra) 93 雷公藤總苷 (terygium wilfordii multiglycoside, TWM) ? 具有抗炎作用 和免疫抑制作用。 ? 腎臟損害的患者使用要慎重；對來氟米特及其代謝物過敏的患者禁用，孕婦、哺乳期婦女不得使用來氟米特，育齡期婦女在使用來氟米特時要采取可靠的避孕措施。 不能簡單地用“好”和“壞”來判斷 COX1和 COX2 86 人們對疾病對藥物的認識是遠遠不夠的。對風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與保泰松相似，對關(guān)節(jié)強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎也有效；對癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱能見效，胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多見，且嚴重。 4. 不良反應(yīng)與注意事項 ① 偶見頭暈、浮腫、胃部不適、腹瀉或便秘、粒細胞減少、再生障礙性貧血等，停藥后一般可自行消失。 其抗炎作用與抑制 PG合成有關(guān)；還可通過抑制白細胞凝聚及鈣的移動起抗炎作用。 5． 瑞夷 (Reye)綜合征 國外報道 ， 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生 Reye綜合癥危險 ， 表現(xiàn)嚴重肝功能不良合并腦病 ， 雖少見 ， 但可致死 ， 宜慎用 。 2． 抗血栓形成 小劑量 （ 50~100mg） 阿司匹林可用于防止血栓形成 （ 心 梗 、 腦血栓 ） 其機理 ：小劑量 TXA2 ↓ （ 血小板 ） 、 （ 血管內(nèi)皮 ） PGI2↑ （ 抗聚集 ） 大劑量 抑制血管內(nèi)皮 PG合成酶 ， PGI2↓（ 促聚集 ） 70 3． 其他 最近報道 ， 腦內(nèi) COX2過度表達與老年性癡呆有關(guān) ， 認為每天服用 100mg對老年癡呆發(fā)生有阻遏作用 。 63 ?根據(jù)藥物特點及疾病 , 選用不良反應(yīng)少的品種或劑型； 舉例： ?布洛芬對上消化道的危險度較其它 NSAIDs低 50％ , 而吡羅昔康較其它 NSAIDs高 50％； ?對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量布洛芬同樣有效 , 但對胃腸道損害比布洛芬少 , 因此可用其代替布洛芬； ?腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損害較普通制劑輕 , 而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時可用腸溶制劑代替普通制劑； ?可以選用新一代 NSAIDs即選擇性 COX2抑制劑 , 它們的不良反應(yīng)較少。 56 3. 肝損害 大多數(shù) NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴重的肝細胞損害致死。 46 血小板膜磷脂 PLA2 A A COX NSAIDs大 劑量 TXA2 PGI2 擴張 血管 抑制血小板聚集 收縮 血管 促進血小板聚集 NSAIDs小 劑量100mg/d COX ? ? 47 五、非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及相關(guān)機制 48 胃腸道損害 腎損害 肝損害 變態(tài)反應(yīng) 其他不良反應(yīng) 49 1. 胃腸道損害 臨床表現(xiàn) ：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。 36 NSAIDs對 COX1和 COX2不同作用如下圖所示 NSAIDs的抑制 作用 生理性 PGs合成減少 致炎性 PGs合成減少 結(jié)構(gòu)酶 生理作用 誘導(dǎo)酶，致炎作用 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用 不良反應(yīng) 37 （四）對脂氧酶的影響 前列腺素P