【正文】 因此，臨床試驗(yàn)應(yīng)該盡可能選擇臨床終點(diǎn)指標(biāo)。主要包括療效觀測指標(biāo)和以療效觀測指標(biāo)為基礎(chǔ)確定藥物效應(yīng)大小比較與評價的方法和標(biāo)準(zhǔn)。（3）有些試驗(yàn)的基線值可能是不同時點(diǎn)測量值的均值。（3）體格檢查包括常規(guī)心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)檢查等。一般需考慮：疾病的病因、病理、發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸規(guī)律；臨床前藥理毒理研究結(jié)果；文獻(xiàn)資料及既往臨床用藥經(jīng)驗(yàn)等。如果使用陽性藥物對照進(jìn)行等效、非劣效性比較，需注意等效、非劣效性比較中“界值”的合理設(shè)定，既要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則，也要符合臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)要求。若病情不允許停用原有關(guān)藥物時，應(yīng)在使用相對固定的藥物和劑量情況下，待病情相對穩(wěn)定后，再根據(jù)臨床試驗(yàn)方案的要求開始臨床試驗(yàn)。在臨床試驗(yàn)中，受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，可能不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)，應(yīng)對此作出規(guī)定。主癥應(yīng)是該證候的特異性指標(biāo)或特征性指標(biāo)。此外可以選擇交叉量效研究、強(qiáng)制劑量滴定等試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行劑量效應(yīng)研究。加載設(shè)計(jì)的缺陷：①由于是多種藥物同時使用，容易受到混雜偏倚的影響。加載設(shè)計(jì)（addon交叉設(shè)計(jì)要求每個階段的病情經(jīng)恰當(dāng)?shù)南疵摵缶哂锌杀刃?，多用于控制病情的藥物的臨床試驗(yàn)中，對于進(jìn)行性疾病或有望治愈的疾病不能使用交叉設(shè)計(jì)。這對于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為主要指標(biāo)時尤為重要。在臨床試驗(yàn)中，還可以采取盲法評定，即雖然受試者和主治醫(yī)生知道病人所接受的處理，但參與療效與安全性評價的研究者在試驗(yàn)過程中盡可能處于盲態(tài)。無論應(yīng)用何種隨機(jī)化方法，均應(yīng)重視隨機(jī)隱藏，沒有隨機(jī)隱藏的隨機(jī)實(shí)施過程不是真正的隨機(jī)化。對樣本量的計(jì)算方法可參照本原則中“樣本量”章節(jié)和國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則。確立試驗(yàn)?zāi)康牡脑瓌t中藥新藥臨床試驗(yàn)?zāi)康膽?yīng)具體，具有可行性，符合臨床實(shí)際、并突出中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢與特點(diǎn)，體現(xiàn)中醫(yī)辨證治療的原則。有些檢測數(shù)據(jù)異常仍在正常范圍內(nèi)，也應(yīng)從專業(yè)上仔細(xì)判斷是否有臨床意義。（3）劑量設(shè)計(jì)：連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)通常至少應(yīng)進(jìn)行2個劑量組，每組6～8人。對那些有明顯藥理活性的新藥，起始劑量還應(yīng)更小。然后用其1/5量作為初始劑量；對動物有毒性反應(yīng)的藥物或注射劑的劑量，可取預(yù)測劑量的1/10～1/5量作為初始劑量。出現(xiàn)不良反應(yīng)者應(yīng)追蹤隨訪，直到恢復(fù)。有時為了判明臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的某些不良反應(yīng)確是由于試驗(yàn)藥物所引起,上述檢查結(jié)果均應(yīng)在正常范圍內(nèi)。中藥新藥的人體藥代動力學(xué)研究應(yīng)參照化學(xué)藥品關(guān)于藥代動力學(xué)的技術(shù)要求。鼓勵采用公認(rèn)的最新證候研究成果評價中藥新藥的證候療效。有效性指標(biāo)可以選擇公認(rèn)的終點(diǎn)指標(biāo)或替代指標(biāo)，也可以根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇其它合適的指標(biāo)。如II期臨床試驗(yàn)也可以開始進(jìn)行有統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)的確證性試驗(yàn)，III期確證性試驗(yàn)期間也可進(jìn)行探索性研究，如劑量研究等。尤其對藥物適應(yīng)證的選擇至關(guān)重要，范圍過寬會使成本上升，范圍過窄則不能充分挖掘市場潛力，不合適的適應(yīng)證范圍選擇還會增大試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)的難度，增加臨床試驗(yàn)的時間，影響藥物及時上市。（二）結(jié)合醫(yī)療實(shí)際治療情況明確藥物臨床定位臨床定位是指中藥新藥在擬定適應(yīng)癥治療中的作用，其預(yù)期的臨床價值需被公認(rèn)，并符合中藥臨床實(shí)際治療地位與特點(diǎn)，藥物活性需預(yù)期具有足夠的作用強(qiáng)度。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理的要求，中藥新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)，有明確、詳細(xì)描述的試驗(yàn)方案。本指導(dǎo)原則旨在以臨床價值為目標(biāo)，引導(dǎo)申請人在研發(fā)之初，根據(jù)藥物的臨床定位，制定整體臨床研究計(jì)劃，明確不同階段臨床試驗(yàn)的目的，加強(qiáng)早期探索性研究，不斷地進(jìn)行風(fēng)險/受益評估，以降低研發(fā)風(fēng)險。本指導(dǎo)原則是在2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》總論基礎(chǔ)上，基于中藥新藥臨床研究現(xiàn)狀，結(jié)合近10年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域臨床與科研的進(jìn)步，同時參考國際相關(guān)指導(dǎo)原則而制定。（一）倫理學(xué)基本原則尊重、保護(hù)受試者的權(quán)益、安全和健康是臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)基本原則。（一）充分認(rèn)識試驗(yàn)藥物成藥性風(fēng)險試驗(yàn)藥物需要通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其對擬定疾病人群的有效性和安全性，試驗(yàn)藥物本身的無效或不安全未必在臨床前的研究階段如實(shí)呈現(xiàn)，如非臨床研究的不足或因種屬差異所導(dǎo)致藥物“無效”、甚至出現(xiàn)非預(yù)期的嚴(yán)重安全性問題等，這些都會使得新藥研發(fā)提前終止。此外，還應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的數(shù)據(jù)與臨床原始研究病歷、數(shù)據(jù)庫之間的一致性，注意對所納入受試者的基線原始資料記錄的完整性，以保證臨床原始數(shù)據(jù)的可溯源。I期臨床試驗(yàn)主要目的是評價人體對藥物的耐受性、藥代動力學(xué)特征等，推薦后期研究給藥方案；Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要探索藥物的有效性，同時也觀察安全性，Ⅲ期臨床試驗(yàn)則在Ⅱ期基礎(chǔ)上進(jìn)一步確證臨床獲益情況，為獲得上市許可提供足夠臨床證據(jù)。II期臨床試驗(yàn)也是進(jìn)行藥物初步風(fēng)險/效益評估的試驗(yàn)階段。藥物延長的暴露試驗(yàn)可以從III期臨床試驗(yàn)開始。在申請生產(chǎn)時需將安慰劑制作方法、相關(guān)研究資料等納入臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告附件中，并提供臨床試驗(yàn)用試驗(yàn)藥物和安慰劑樣品。 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目包括：血、尿常規(guī)。在低劑量組，病例數(shù)可以適當(dāng)減少，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量逐漸遞增，遞增的目的是盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。（6）觀察時點(diǎn)劑量確定應(yīng)當(dāng)慎重，以保證受試者安全為原則。中藥有效成份或有效部位制劑多依據(jù)以上方法進(jìn)行估算，選擇其中的最低劑量為初始劑量。通常第一批受試者進(jìn)行低劑量試驗(yàn)，如果安全性可靠，再進(jìn)行第二批受試者做下一個劑量的試驗(yàn)，依此類推。（2）安全性與耐受性的觀察：中藥新藥I期臨床試驗(yàn)過程中，連續(xù)給藥過程中要密切觀察耐受性反應(yīng)與安全性，尤其是有效成份、有效部位制劑，某些藥物是從傳統(tǒng)具有補(bǔ)益作用的中藥提取，研究者往往忽略其毒性，但以往的某些I期臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)其對受試者的心功能、肝功能有不同程度的影響。由于受試對象例數(shù)較少，試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)逐一分析。 （一）試驗(yàn)?zāi)康拇_定一項(xiàng)中藥新藥的臨床試驗(yàn)?zāi)康?，需依?jù)整體臨床研究計(jì)劃考慮，首先應(yīng)明確該項(xiàng)臨床試驗(yàn)所處的臨床試驗(yàn)階段，是探索性試驗(yàn)階段？還是確證性試驗(yàn)階段？不同階段的臨床試驗(yàn)其試驗(yàn)?zāi)康牟煌?。隨機(jī)化有利于避免選擇性偏倚，使得受試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M是隨機(jī)的，從而使得各種影響療效評價的因素（已知的或未知），在不同治療組中間的分布相似，保證了不同治療組間的受試對象的可比性。臨床試驗(yàn)的隨機(jī)分組方案就是用文件形式寫出對受試者的處理安排，即處理（在交叉試驗(yàn)中為處理順序）的序列表。即使是研究終點(diǎn)是十分客觀的指標(biāo)，如生存率、死亡率等，對于研究人員而言，如果知曉受試者的治療措施，則對于受試者死因的確定，以及死因的診斷等都有可能引起偏倚。如應(yīng)用以主觀評價為主的量表，應(yīng)對參與試驗(yàn)的研究者進(jìn)行統(tǒng)一的培訓(xùn)，保證量表的可評價性。交叉設(shè)計(jì)資料分析時易于受延滯效應(yīng)（前一個試驗(yàn)階段處理處理效應(yīng)對后一階段試驗(yàn)的影響）的混雜。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)治療所用藥物的作用機(jī)制與試驗(yàn)藥物不同時，加載設(shè)計(jì)研究顯得更加有效。即由于安慰劑和治療組間的差異能確鑿無疑地說明藥效，安慰劑的設(shè)立有時能部分挽救一個因選擇的所有劑量均過大以致看不出量效曲線斜率的試驗(yàn)，因?yàn)橹灰吹剿袆┝康淖饔镁^安慰劑即可。③中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照現(xiàn)行的全國統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)制定，若無現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，可采用全國專業(yè)學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)或國際會議等提出的標(biāo)準(zhǔn)。在制訂標(biāo)準(zhǔn)時可考慮：①病情控制程度。導(dǎo)入期的長短決定于試驗(yàn)的目的、試驗(yàn)藥物和適應(yīng)病證，導(dǎo)入期期間可以采用安慰劑導(dǎo)入，以排除易受安慰劑影響的受試者，以及不能按時回訪和依從性差的受試者進(jìn)入試驗(yàn)。所選擇的陽性藥物應(yīng)該在說明書標(biāo)明的適應(yīng)癥人群、劑量、給藥途徑、給藥間隔、給藥周期范圍內(nèi)使用，即其說明書適應(yīng)癥應(yīng)與研究藥物擬定適應(yīng)癥一致，且陽性對照藥物使用的劑量、給藥方案必須是該藥的最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，否則可能會導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。給藥方法一般根據(jù)藥代動力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果確定?；€數(shù)據(jù)主要是為了評價組間的均衡性或進(jìn)行進(jìn)一步探索性研究。2．基線值的取得通?；€值的取得是在隨機(jī)化之前進(jìn)行，基線值的取得需注意如下因素：（1）由于大多數(shù)臨床試驗(yàn)是在已經(jīng)過治療的受試者中進(jìn)行，因此，臨床試驗(yàn)納入的受試者需設(shè)置導(dǎo)入期（清洗期），即受試者停用既往治療的藥物，通常導(dǎo)入期需至少在5個半衰期以上，以排除既往藥物延時效應(yīng)，而在肝病和腎病的受試者中，藥物的半衰期比較長，故導(dǎo)入期也相應(yīng)的延長?；€的不一致性將損失試驗(yàn)的檢定靈敏度。如目前較為公認(rèn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)血壓、血脂中的低密度脂蛋白等。將多種療效指標(biāo)測定相結(jié)合制定為一個復(fù)合指標(biāo)的方法在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)該預(yù)先確定好，并且應(yīng)該對其與臨床受益大小相關(guān)的計(jì)分情況進(jìn)行解釋和說明。主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)根據(jù)在臨床試驗(yàn)中藥物療效評價的重要性，有效性指標(biāo)分為主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)等。在試驗(yàn)期間及試驗(yàn)結(jié)束后不同時點(diǎn)也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)次數(shù)的重復(fù)測量取其均值來評價療效。對于某些藥物還需額外收集對疾病有影響的特定組織系統(tǒng)的病史數(shù)據(jù)，并在方案中加以描述。如一個調(diào)節(jié)血脂藥物，早期探索性試驗(yàn)以有效性研究為目的療程一般為8周，如果確證性試驗(yàn)則除有效性研究外，還應(yīng)充分地暴露以考察安全性，療程至少需要12周。 （五）樣本量中藥新藥臨床試驗(yàn)中樣本量的估計(jì)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵點(diǎn)之一，每個臨床試驗(yàn)所需的樣本量最低應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，以確保對試驗(yàn)?zāi)康慕o予一個可靠的回答。在劑量研究中也可采用劑量反應(yīng)對照。④在雙盲的試驗(yàn)中，破盲或緊急揭盲的情況。臨床試驗(yàn)中確定受試者入選試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的目的在于選擇最能獲得研究結(jié)果的受試者，排除可能混淆結(jié)果的受試者，并排除可能處于高風(fēng)險的受試者。如果臨床試驗(yàn)?zāi)康氖轻槍Σ∽C，建立正確的疾病與證候診斷標(biāo)準(zhǔn)是確保樣本同質(zhì)的關(guān)鍵，尤其是多中心臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)確定統(tǒng)一的目標(biāo)適應(yīng)癥受試者診斷標(biāo)準(zhǔn)（包括疾病與中醫(yī)證候）、入組標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、脫落標(biāo)準(zhǔn)，以及選擇受試者的步驟等。（6）劑量效應(yīng)探索研究設(shè)計(jì)中藥有效成分、有效部位制劑需進(jìn)行劑量探索研究。由于加載設(shè)計(jì)往往在現(xiàn)有臨床（如西醫(yī)）標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加上中藥新藥或安慰劑，得到的療效是多種施加因素的結(jié)果，必然給中藥新藥的療效確認(rèn)帶來困難。析因設(shè)計(jì)缺點(diǎn)在于當(dāng)因素過多或因素的水平數(shù)過多時，分組較多，因此所需要的樣本量太多。因此，研究者應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)條件的不同，選擇不同統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方案。從方案制定、盲底產(chǎn)生、根據(jù)盲底分配藥物、受試者入組用藥、研究者記錄試驗(yàn)結(jié)果作出評價、監(jiān)查員的檢查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計(jì)分析，都必須保持盲態(tài)。（2）盲法盲法是為了控制試驗(yàn)過程中的各種偏倚，包括評價偏倚、統(tǒng)計(jì)分析時的解釋偏倚等。目前實(shí)際應(yīng)用中常采用限制性隨機(jī)化中的分層、分段隨機(jī)。確定試驗(yàn)?zāi)康牡囊罁?jù)（1）參照處方組成功能特點(diǎn)，中醫(yī)藥作用特點(diǎn)以及既往臨床研究工作基礎(chǔ)。：I期臨床的劑量是依次遞增的，應(yīng)著重注意不良反應(yīng)程度與劑量的關(guān)系。（4）療程：當(dāng)試驗(yàn)藥物所擬定適應(yīng)癥預(yù)計(jì)臨床治療需要長期給藥時，除非受試驗(yàn)藥物的毒性或藥理作用所禁忌，連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)建議進(jìn)行4－6周。 連續(xù)給藥是在單次給藥的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥物臨床應(yīng)用的療程，以劑量遞增的方式分不同的組別連續(xù)給藥，是對藥物進(jìn)行更進(jìn)一步的耐受性和安全性評價。下述二種方法亦可供參考：①動物長期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10。②改良Blach well法（考慮安全性）：兩種動物急性毒性LD50的1/600及兩種動物長毒的有毒量的1/60以下，本法考慮了臨床前研究4種試驗(yàn)(包括急性毒性和長期毒性)的安全因素，較為妥善，是目前常用的方案。因此通常以受試者出現(xiàn)不良反應(yīng)為試驗(yàn)終止指標(biāo)。（4）給藥途徑根據(jù)試驗(yàn)藥物的要求確定給藥途徑。婦產(chǎn)科藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇月經(jīng)規(guī)則的生育年齡婦女作為受試者。采用劑量遞增方案，在人體(主要是健康志愿者)進(jìn)行不同劑量給藥，考查人體對該藥物的耐受性以及可預(yù)期的不良反應(yīng)的性質(zhì)，為Ⅱ期臨床研究推薦合適的劑量。中藥復(fù)方制劑需針對預(yù)先擬定的中醫(yī)證候進(jìn)行驗(yàn)證，并應(yīng)“方證相應(yīng)”。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)該能夠?yàn)榇_證性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)推薦合理的臨床定位、擬用于治療適應(yīng)癥的分型、分期、病情情況等，以此確定Ⅲ期試驗(yàn)適宜的納入疾病人群、對照組的選擇、主要療效指標(biāo)、足夠的安全性指標(biāo)、給藥劑量、給藥方法、療程、有效性及安全性適宜的觀察時點(diǎn)，以及為保證多中心一致性所建立的相應(yīng)質(zhì)量控制措施等。包括：人體耐受性試驗(yàn)、藥代動力學(xué)試驗(yàn)等。臨床試驗(yàn)用藥物（包括試驗(yàn)藥、安慰劑）制備過程應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求,保證臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量。（2）該藥物為治療用藥還是預(yù)防用藥？是影響疾病進(jìn)程還是改善癥狀？（3）該藥物為聯(lián)合現(xiàn)有治療方法還是單獨(dú)使用？（4）在擬定適應(yīng)癥中擬選擇的疾病人群，包括疾病的分類、分型、分期、病情等；（5）擬定的適應(yīng)癥應(yīng)與注冊申請時立題依據(jù)一致，需與臨床前藥效學(xué)研究結(jié)果相符，需在臨床前毒理學(xué)所支持的安全性范圍內(nèi)；（6）預(yù)期的臨床價值是否符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則。在藥物臨床試驗(yàn)過程中，申請人及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立完善的受試者保護(hù)體系，以全面、系統(tǒng)、切實(shí)的保護(hù)臨床試驗(yàn)的受試者，對受試者的個人權(quán)益給予充分的保障，同時也要確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性?；诂F(xiàn)階段中藥新藥臨床試驗(yàn)實(shí)際情況，本指導(dǎo)原則列出了中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施過程中影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的常見因素，并制定了中藥新藥臨床試驗(yàn)安慰劑制作的要求，以期進(jìn)一步提高中藥新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制。關(guān)于主治為中醫(yī)證候的中藥新藥，將另行制定《證候類中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。本指導(dǎo)原則頒布之后將替代《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行，2002年）總論部分。為了有效地開發(fā)新藥，降低研發(fā)風(fēng)險，中藥新藥開發(fā)早期需根據(jù)所研發(fā)藥物的特點(diǎn)、立題依據(jù)及非臨床研究的結(jié)果、擬定適應(yīng)癥的疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律，明確藥物的臨床定位和預(yù)期的臨床價值，預(yù)期的使用方法和疾病人群，根據(jù)臨床前研究安全性數(shù)據(jù)預(yù)期的不良反應(yīng)，擬定藥品臨床使用說明書。由于上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)觀察樣本量有限，觀察時間較短，某些藥物的不良反應(yīng)具有極大的隱蔽性和滯后性, 有時僅憑試驗(yàn)設(shè)計(jì)的常規(guī)安全性指標(biāo)難以發(fā)現(xiàn)。例如根據(jù)具體情況可以給受試者予合理的補(bǔ)償費(fèi)用，篩選時對于一些估計(jì)依從性較差的受試者可以不予納入等。I期臨床試驗(yàn)應(yīng)為后續(xù)的臨床試驗(yàn)提供可供選擇的安全性范圍，后續(xù)的臨床試驗(yàn)劑量一般應(yīng)低于Ⅰ期最高劑量。為加強(qiáng)臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制，主要療效指標(biāo)或療效評價的關(guān)鍵內(nèi)容，如有必要可采用第三方統(tǒng)一進(jìn)行評價。眼用制劑，皮膚外用給藥、腔道給藥制劑