【正文】 、個人嗜好狀況的規(guī)定等。③中醫(yī)證候辨證標準中醫(yī)證候診斷標準應參照現(xiàn)行的全國統(tǒng)一標準制定，若無現(xiàn)行標準，可采用全國專業(yè)學會標準或國際會議等提出的標準。臨床試驗設計要根據(jù)所確定的適應病癥，分別列出西醫(yī)、中醫(yī)疾病診斷標準及中醫(yī)證候辨證標準。即由于安慰劑和治療組間的差異能確鑿無疑地說明藥效，安慰劑的設立有時能部分挽救一個因選擇的所有劑量均過大以致看不出量效曲線斜率的試驗，因為只要看到所有劑量的作用均超過安慰劑即可。中藥新藥臨床試驗劑量效應的探索性研究多在Ⅱ期臨床試驗中完成，是劑量藥效研究的主要內容，根據(jù)其研究設計的類型一般可以分為平行量效研究、交叉量效研究、強制劑量滴定和供選擇的劑量滴定等。當標準治療所用藥物的作用機制與試驗藥物不同時，加載設計研究顯得更加有效。在采用加載設計時，所選擇的標準治療應被公認，療效要明確和恰當，應能反應出加載的試驗藥物效能。（4）成組序貫設計成組序貫設計是將整個臨床試驗分成幾批，逐批序貫進行，每一批受試者試驗結束后，及時對主要變量（包括有效性和安全性）進行分析，一旦可以得出結論（無效結論或有效結論）即停止試驗。交叉設計資料分析時易于受延滯效應（前一個試驗階段處理處理效應對后一階段試驗的影響）的混雜。平行對照不一定只有試驗組和對照組兩個組別，可為試驗藥物設置多個對照組，試驗藥物也可按若干劑量分組。如應用以主觀評價為主的量表，應對參與試驗的研究者進行統(tǒng)一的培訓，保證量表的可評價性。中藥新藥常在實施雙盲試驗時會遇到一些問題，如安慰劑的制作，在雙盲臨床試驗中，不論是采用安慰劑還是陽性對照，應保證所提供的安慰劑與所模擬的藥物在劑型、外形、氣味等應符合相關要求，安慰劑應在顏色、氣味、味道、形狀、質感等特征上與試驗藥物相似，或使臨床試驗參與者難以判斷出試驗藥與安慰劑。即使是研究終點是十分客觀的指標，如生存率、死亡率等，對于研究人員而言，如果知曉受試者的治療措施，則對于受試者死因的確定，以及死因的診斷等都有可能引起偏倚。雙盲是指對受試者方（受試者本人、家屬、監(jiān)護人、陪護人員等）和研究者方（與試驗有關的臨床項目團隊的所有成員）都不知道受試者分組情況，除此之外還包括監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計分析人員等。臨床試驗的隨機分組方案就是用文件形式寫出對受試者的處理安排，即處理（在交叉試驗中為處理順序）的序列表。通常用計算機編程來產生隨機表分配方案。隨機化有利于避免選擇性偏倚，使得受試者進入試驗組或對照組是隨機的，從而使得各種影響療效評價的因素（已知的或未知），在不同治療組中間的分布相似，保證了不同治療組間的受試對象的可比性。中藥復方制劑需注意“方證相應”。 （一）試驗目的確定一項中藥新藥的臨床試驗目的，需依據(jù)整體臨床研究計劃考慮，首先應明確該項臨床試驗所處的臨床試驗階段，是探索性試驗階段？還是確證性試驗階段？不同階段的臨床試驗其試驗目的不同。：耐受性試驗一般不設對照組，但每位受試者都有一系列時間上的觀測數(shù)據(jù)，應重視不良反應發(fā)生的時間，是漸次加重還是自行緩解，可以用自身前后對比等方法進行分析。由于受試對象例數(shù)較少，試驗結果應結合專業(yè)逐一分析。對不良事件的解釋不僅僅是回答與藥物是否有關，還應考慮該不良事件是否與劑量相關。（2）安全性與耐受性的觀察：中藥新藥I期臨床試驗過程中，連續(xù)給藥過程中要密切觀察耐受性反應與安全性，尤其是有效成份、有效部位制劑，某些藥物是從傳統(tǒng)具有補益作用的中藥提取，研究者往往忽略其毒性，但以往的某些I期臨床試驗卻發(fā)現(xiàn)其對受試者的心功能、肝功能有不同程度的影響。通常第一批受試者進行低劑量試驗，如果安全性可靠，再進行第二批受試者做下一個劑量的試驗，依此類推。②動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～1/2。中藥有效成份或有效部位制劑多依據(jù)以上方法進行估算，選擇其中的最低劑量為初始劑量。劑量確定應當慎重，以保證受試者安全為原則。在劑量遞增過程中如出現(xiàn)了不良反應，雖未達到設計的最大劑量，亦應終止試驗。（6）觀察時點（5）觀察指標觀察指標要全面，除必須有一般的臨床癥狀、生命體征觀察及實驗室檢查外，還應該根據(jù)藥物既往人用經驗所提示的毒性、臨床前毒理學研究所明確或提示的毒性靶器官、同類藥物的毒性靶器官等增加一些特殊觀察指標，以及增加臨床前所提示的預期的藥理作用的指標。在低劑量組，病例數(shù)可以適當減少，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量逐漸遞增，遞增的目的是盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應。毒性較大或耐受性在正常人與患者間差異較大的藥物，可以選擇心、肝、腎、血液功能基本正常的輕型患者為受試對象。 實驗室檢查項目包括：血、尿常規(guī)。在此基礎上確定是否進行多次給藥試驗。在申請生產時需將安慰劑制作方法、相關研究資料等納入臨床試驗總結報告附件中，并提供臨床試驗用試驗藥物和安慰劑樣品。療效可以采用減分率按二分類資料進行統(tǒng)計比較分析，減分率建議根據(jù)適應癥臨床實際治療情況預先設定具有臨床價值的界值。藥物延長的暴露試驗可以從III期臨床試驗開始。需通過臨床試驗證明目標適應癥患者是安全有效的，其受益大于風險，為藥物注冊申請?zhí)峁┏浞值囊罁?jù)，也是上市說明書的重要依據(jù)。II期臨床試驗也是進行藥物初步風險/效益評估的試驗階段。I期臨床試驗設計可以是開放的、自身對照的，為避免受試者的主觀偏倚，也可以采用隨機盲法、安慰劑對照。I期臨床試驗主要目的是評價人體對藥物的耐受性、藥代動力學特征等，推薦后期研究給藥方案；Ⅱ期臨床試驗主要探索藥物的有效性，同時也觀察安全性，Ⅲ期臨床試驗則在Ⅱ期基礎上進一步確證臨床獲益情況，為獲得上市許可提供足夠臨床證據(jù)。主要研究者和研究團隊成員如選擇不慎，或者研究過程中參加研究單位的退出或者變更太多，都將會影響到臨床試驗的進度、質量和結果。此外，還應關注臨床試驗總結報告的數(shù)據(jù)與臨床原始研究病歷、數(shù)據(jù)庫之間的一致性，注意對所納入受試者的基線原始資料記錄的完整性，以保證臨床原始數(shù)據(jù)的可溯源。主要療效指標如采用疾病綜合療效、中醫(yī)證候療效等復合療效指標，其科學性、公認性應經過嚴格論證。（一）充分認識試驗藥物成藥性風險試驗藥物需要通過臨床試驗驗證其對擬定疾病人群的有效性和安全性，試驗藥物本身的無效或不安全未必在臨床前的研究階段如實呈現(xiàn)，如非臨床研究的不足或因種屬差異所導致藥物“無效”、甚至出現(xiàn)非預期的嚴重安全性問題等，這些都會使得新藥研發(fā)提前終止。（三）中藥新藥臨床試驗倫理審查關注點鑒于中藥所具有的獨特的傳統(tǒng)醫(yī)學理論、既往臨床應用經驗、臨床辨證論治等特點，中藥新藥臨床試驗的倫理審查除了關注一般臨床試驗中常見的科學和倫理問題，還需要關注：（1）試驗藥物是否符合當前醫(yī)學治療進展和臨床實際治療原則。（一）倫理學基本原則尊重、保護受試者的權益、安全和健康是臨床試驗的倫理學基本原則。除了藥品監(jiān)督管理法規(guī)和技術要求中所規(guī)定的內容以外，其他不要求必須強制執(zhí)行。本指導原則是在2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》總論基礎上，基于中藥新藥臨床研究現(xiàn)狀，結合近10年來醫(yī)學領域臨床與科研的進步，同時參考國際相關指導原則而制定。本指導原則主要闡述“病證結合”模式下的中藥新藥臨床研究一般原則。本指導原則旨在以臨床價值為目標，引導申請人在研發(fā)之初，根據(jù)藥物的臨床定位，制定整體臨床研究計劃，明確不同階段臨床試驗的目的，加強早期探索性研究，不斷地進行風險/受益評估，以降低研發(fā)風險。本指導原則所涉及到的關鍵技術內容，如有必要，后續(xù)將以制定專門的指導原則等形式進行補充說明。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理的要求，中藥新藥臨床試驗應當有堅實的科學基礎，有明確、詳細描述的試驗方案。以上情況的解釋和/或相關依據(jù)應在臨床試驗方案中有相應的介紹，同時在知情同意過程中明確表達。（二）結合醫(yī)療實際治療情況明確藥物臨床定位臨床定位是指中藥新藥在擬定適應癥治療中的作用，其預期的臨床價值需被公認，并符合中藥臨床實際治療地位與特點，藥物活性需預期具有足夠的作用強度。尤其對藥物適應證的選擇至關重要，范圍過寬會使成本上升，范圍過窄則不能充分挖掘市場潛力，不合適的適應證范圍選擇還會增大試驗藥物臨床試驗的難度，增加臨床試驗的時間，影響藥物及時上市。如果審查經驗欠缺以及定期跟蹤審查制度實施不力，將可能導致受試者權益受到侵犯,使臨床研究難以繼續(xù)進行。如II期臨床試驗也可以開始進行有統(tǒng)計假設檢驗的確證性試驗，III期確證性試驗期間也可進行探索性研究，如劑量研究等。如具有潛在毒性的藥物，出于倫理學的考慮，一般直接以患者為受試對象。有效性指標可以選擇公認的終點指標或替代指標，也可以根據(jù)試驗目的選擇其它合適的指標。III期臨床試驗主要療效指標應選擇公認的終點指標或替代指標。鼓勵采用公認的最新證候研究成果評價中藥新藥的證候療效。中藥新藥臨床試驗不良事件記錄建議使用標準編碼/字典。中藥新藥的人體藥代動力學研究應參照化學藥品關于藥代動力學的技術要求。上述檢查結果均應在正常范圍內。（2）試驗設計：有時為了判明臨床試驗中出現(xiàn)的某些不良反應確是由于試驗藥物所引起,用藥前后均應作詳細記錄。出現(xiàn)不良反應者應追蹤隨訪，直到恢復。然后用其1/5量作為初始劑量；對動物有毒性反應的藥物或注射劑的劑量，可取預測劑量的1/10～1/5量作為初始劑量。③Dollry法（考慮有效性）：最敏感動物最小有效量的1/50～1/100或同類藥物臨床治療量的1/10以下。對那些有明顯藥理活性的新藥，起始劑量還應更小。（9）劑量梯度 連續(xù)給藥的研究方法與單次給藥基本相同，但需注意如下問題：（3）劑量設計：連續(xù)給藥耐受性試驗通常至少應進行2個劑量組，每組6～8人。不良反應的危害性大的藥物，盡管用藥劑量在耐受量以下，考慮到個體差異，一旦發(fā)生，后果嚴重，則應選較小劑量。有些檢測數(shù)據(jù)異常仍在正常范圍內，也應從專業(yè)上仔細判斷是否有臨床意義。：Ⅰ期耐受性試驗如果是在健康受試者中進行，所得試驗結果并不反映該藥對患者的療效。確立試驗目的的原則中藥新藥臨床試驗目的應具體，具有可行性，符合臨床實際、并突出中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢與特點，體現(xiàn)中醫(yī)辨證治療的原則。如針對一個中藥復方制劑，適應癥擬定為2型糖尿病（氣陰兩虛證），試驗目的應表述為“以糖化血紅蛋白復常率為主要療效指標，采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗設計方法，評價試驗藥物用于治療Ⅱ型糖尿病有效性和安全性的確證性研究”。對樣本量的計算方法可參照本原則中“樣本量”章節(jié)和國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的生物統(tǒng)計學指導原則。分層對于層內的均衡性是有幫助的。無論應用何種隨機化方法，均應重視隨機隱藏，沒有隨機隱藏的隨機實施過程不是真正的隨機化。在臨床試驗中，如果基于倫理學和可行性的考慮，不適宜采用雙盲，則應考慮單盲試驗或開放試驗。在臨床試驗中，還可以采取盲法評定，即雖然受試者和主治醫(yī)生知道病人所接受的處理，但參與療效與安全性評價的研究者在試驗過程中盡可能處于盲態(tài)。雙盲試驗需要保留盲法操作過程文件的記錄，如處理編碼的產生，藥品準備，按處理編碼的對藥物進行包裝與編號的過程，參與人員，標簽與藥盒的樣稿，應急信件的準備，編盲記錄，盲底的保存地點，應急信件與緊急揭盲，盲態(tài)審核與揭盲規(guī)定以及相關工作記錄等，并應在臨床試驗總結報告中說明，同時以附件作為藥品注冊申請文件提交。這對于實驗室指標作為主要指標時尤為重要。（2）交叉設計交叉設計是一種特殊的自設對照設計，將每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段接受指定的處理（試驗藥物和對照藥物）。交叉設計要求每個階段的病情經恰當?shù)南疵摵缶哂锌杀刃裕嘤糜诳刂撇∏榈乃幬锏呐R床試驗中，對于進行性疾病或有望治愈的疾病不能使用交叉設計。受試者以序貫的方式分批入組，對臨床觀察結果定期進行評估，盲底要求一次產生，分批揭盲和分析。加載設計（addon觀測指標選擇應全面，除了評價受試者疾病主要療效指標外，有時一些標準治療藥物的耗用量或使用頻率，某些標準治療已知不良反應發(fā)生的頻率或嚴重程度的改變，也可能做為評價試驗藥物效應的指標。加載設計的缺陷：①由于是多種藥物同時使用，容易受到混雜偏倚的影響。固定劑量指最終的或維持的劑量；患者可開始時即用此劑量，也可以安全地逐漸滴定到此劑量(通常是通過強制的滴定方案)。此外可以選擇交叉量效研究、強制劑量滴定等試驗設計方法進行劑量效應研究。 ①西醫(yī)診斷標準西醫(yī)診斷標準應采用最新公認的診斷標準，對疾病有不同分型的要注意疾病分期和病情輕重的選擇，列出分型（或分期、分度、分級）標準。主癥應是該證候的特異性指標或特征性指標。（3）排除標準排除標準是指不應該被納入研究的條件，其目的在于排除其他情況對于研究結論的影響。在臨床試驗中，受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，可能不適宜繼續(xù)接受試驗，應對此作出規(guī)定。應保留原始病歷和病例報告表,并以其最后一次的檢測結果轉結為最終結果,對其療效和不良反應進行全數(shù)據(jù)集分析。若病情不允許停用原有關藥物時，應在使用相對固定的藥物和劑量情況下，待病情相對穩(wěn)定后，再根據(jù)臨床試驗方案的要求開始臨床試驗。在急、危、重癥的臨床研究中，不適宜單純應用安慰劑，如有必要，可以采用加載試驗設計。如果使用陽性藥物對照進行等效、非劣效性比較，需注意等效、非劣效性比較中“界值”的合理設定，既要符合統(tǒng)計學原則，也要符合臨床醫(yī)學專業(yè)要求。（六）給藥方案給藥方案包括臨床試驗給藥劑量、給藥方法、療程、合并治療的規(guī)定等。一般需考慮：疾病的病因、病理、發(fā)生、發(fā)展及轉歸規(guī)律；臨床前藥理毒理研究結果；文獻資料及既往臨床用藥經驗等。②對合并治療的規(guī)定需符合公認的臨床治療原則或指南。（3）體格檢查包括常規(guī)心血管系統(tǒng)及神經系統(tǒng)檢查等。③所納入疾病的診斷、分期、病情程度、病程、發(fā)病部位等，以通過此類基線數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)，可以判定所納入受試疾病診斷的準確性和可靠性，受試者所處于疾病發(fā)展過程中的情況等。（3）有些試驗的基線值可能是不同時點測量值的均值。通過基線數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學描述，可以判斷所納入的疾病人群是否符合臨床試驗的納入、排除標準，是否代表特征性疾病人群。主要包括療效觀測指標和以療效觀測指標為基礎確定藥物效應大小比較與評價的方法和標準。從疾病的最終臨床結局來看，主要終點指標能直接評價受試藥物真實的效應，因此，傳統(tǒng)的藥物療效評價一直以是主要終點指標進行評價的，如存活率、嚴重疾病發(fā)生率或者癥狀緩解率。因此，臨床試驗應該盡可能選擇臨床