【正文】 準和納入標準者；或有下列情況之一者：（1）同時患有其他可能影響療效判斷的疾病、證候或合并癥者；（2）已接受有關(guān)治療，可能影響對效應指標觀察者；（3）伴有可能影響療效指標與安全性指標觀測、判斷的其他生理或病理狀況，如月經(jīng)期；嚴重心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；（4）某些特征人群如被納入研究則有悖于醫(yī)療道德者，如孕婦、嬰幼兒、未成年人、高齡患者、過敏體質(zhì)或有試驗藥物的不良反應史者、病情危篤而有意外事件發(fā)生的可能者、或疾病的晚期患者；（5）不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病不能合作者；（6）其他：如依從性差，或住地過遠，不能按期隨訪者。③受試者依從性情況。（5）剔除病例標準如患者不符合納入標準而被誤納入試驗者或符合排除標準中任一項者；或雖符合納入標準而納入后未曾用藥者，或無任何復診記錄者；或受試者于試驗期間自行換藥或加用非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對試驗藥物影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者，均應列入剔除病例標準。此外，有些試驗需在一定時間內(nèi)對某些檢測指標控制或受試者具備良好的飲食生活習慣后，才能進行臨床試驗，也應設置相應時間的導入期。如果試驗藥物的不良反應比較特殊，使臨床試驗設計無法處于盲態(tài)，也不適宜應用安慰劑。這個“界值”是臨床上能接受的最大差別，并且應當小于歷史上陽性對照與安慰劑的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異，確定此差異時要考慮其變異性。此處只涉及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。早期探索性研究中，療程設計可根據(jù)藥物預期的活性起效時間和療效最佳時間確定，同時還應考慮疾病的演變規(guī)律，尤其對于自愈性疾病，如急性痛風性關(guān)節(jié)炎緩解關(guān)節(jié)疼痛，療程一般不應超過關(guān)節(jié)疼痛自愈的時間。③如果某些合并用藥的使用是因為試驗藥物無效后的補救治療，則應在臨床試驗設計受試者退出試驗標準中預先說明，并按療效為“無效”病例進入統(tǒng)計分析。（3）疾病基本特征①既往病史：對于所入組的受試者，都應盡可能的收集可能影響主要器官功能的疾病（如腎衰、肝功能不全、心臟疾?。┑幕€數(shù)據(jù)。 ④伴隨疾病和伴隨治療：受試者進行臨床試驗時的伴隨疾病，如腎臟疾病、糖尿病、高脂血癥等以及必須保留的伴隨治療情況。為減少不同時間點基線值的變異性，保證藥物治療前和治療后疾病狀態(tài)的穩(wěn)定性，應預先規(guī)定多次測量?；€數(shù)據(jù)的分析可以反映納入受試者在臨床試驗最初的疾病情況，可以作用評價藥物主要療效指標和安全性評價的基準參考值。病證結(jié)合模式下的中藥新藥有效性評價，主要包括疾病有效性評價和中醫(yī)證候的評價。但由于有的疾病的主要終點指標評價往往需要的時間長、樣本量大、研究成本高，有時還不符合醫(yī)學倫理，造成主要終點指標觀測不合理、甚至不可能。即使需要選擇替代指標，也應該經(jīng)過嚴格的驗證與篩選。主要療效指標的選擇原則：①主要療效指標應該與藥物擬治療的適應癥、臨床定位和臨床研究目的相一致；②主要療效指標不宜太多，常只有一個，選擇多個主要療效指標時應考慮對I類錯誤進行控制；③如果有一個以上的主要療效指標，主要療效指標之間的相關(guān)性應較低；④主要療效指標應具有較好的信度和效度（可靠性和可重復性）并被廣泛采用、容易理解；⑤主要療效指標應該符合當前國內(nèi)外相應適應癥領(lǐng)域的共識并被藥品監(jiān)督管理部門認可；⑥應有充分的證據(jù)說明主要療效指標能夠根據(jù)其選定的人群，高效且可信地反映主要的臨床療效；⑦一般不建議使用癥狀主觀評價的全局指標作為有效性評價的主要療效指標，除非這種全局評價指。需要特別注意的是，能夠被廣泛使用的可靠的替代終點指標并不多，選擇替代性指標要特別謹慎，替代指標往往會因其選擇不當而導致臨床證據(jù)不足，有的替代指標即使已經(jīng)被同類藥物治療某一疾病的臨床試驗驗證過，但用于另一個同類適應癥的新藥仍然可能存在風險。包括疾病的終點（如死亡、殘疾、功能喪失）和某些重要的臨床事件（如骨折）等。（八）有效性指標觀測與評價有效性指標又稱為療效指標，是反映受試藥物作用于受試對象所表現(xiàn)出的有效性的主要觀測與評價工具。臨床試驗受樣本量所限，對基線作統(tǒng)計描述和比較是必要的。（2）在臨床試驗方案中規(guī)定納入疾病人群是應在生活方式干預（如飲食、運動等）一定時間后仍未改善者，如高脂血癥，則應按方案中詳細規(guī)定何時檢測血脂，檢測次數(shù)，如何確定基線值等。根據(jù)方案對難治性疾病的定義，應包括藥品名稱、給藥劑量、治療開始及結(jié)束日期、藥物最佳緩解、進展日期和/或停藥原因。（2）生命體征 包括血壓、心率、體溫、脈搏等。在合并治療的設計應考慮如下因素：① 在符合倫理學原則的前提下，盡量避免使用影響藥物有效性、安全性評價的藥物或治療方法。應根據(jù)疾病的發(fā)展變化規(guī)律和藥物研制目的、作用特點確定療程。在探索性試驗中，如需計算樣本量，所需參數(shù)的估計值可依據(jù)相關(guān)研究的結(jié)果或研究者的經(jīng)驗預期來估算，此時Ⅰ，Ⅱ；在確證性試驗中，樣本量的確定主要依據(jù)前期探索性試驗結(jié)果并結(jié)合已發(fā)表的相關(guān)研究文獻來保守估算所需參數(shù)，Ⅰ，Ⅱ，有多個主要指標或多個分組時要考慮是否對Ⅰ、Ⅱ類錯誤率進行調(diào)整。在雙盲試驗中，如果陽性藥物與試驗藥物在形、味、用量用法等方面差異較大，可采取雙模擬的方法進行雙盲設計。使用安慰劑對照的前提是應符合倫理學要求，不應損害受試者健康和加重病情。經(jīng)導入期后符合臨床試驗方案制定的入選標準時，方可開始臨床試驗。無論何種原因,對研究者或受試者決定退出試驗的病例,應盡量追蹤，尤其是因安全性退出試驗的病例，應繼續(xù)隨訪監(jiān)測和記錄受試者的轉(zhuǎn)歸。②合并癥、并發(fā)癥及特殊生理變化情況。應注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，患者自愿參加試驗，知情同意并簽署知情同意書亦應作為入選的標準之一。中醫(yī)證候辨證標準可以采用主癥+次癥+舌脈象的表達方式，并據(jù)此規(guī)定證侯入選的最低條件：例如具備某幾項主癥和幾項次癥、舌脈象就可以診斷為該病證。診斷標準原則上要公認、先進、可行，研究者可根據(jù)實際情況按上述先后順序進行選擇。Ⅲ期臨床試驗的量效關(guān)系確證性試驗，則需要使用與試驗目的一致的可接受的終點指標或替代指標，療效差異具有統(tǒng)計學意義和臨床意義。即隨機平行的劑量—效應研究，把患者隨機分為數(shù)個有各自固定劑量的組。同時，需要注意的是，加載試驗設計還需證明沒有影響或干擾標準治療的有效性。在采用加載設計時，應注意標準治療的標準化和一致性，其中包括規(guī)定允許標準治療的條件，允許使用藥物的種類，使用的劑量、方法，使用的時間等。該設計的優(yōu)勢在于當試驗藥物的療效明顯優(yōu)于對照藥物時，可以較早終止臨床試驗，縮短試驗時間，減少受試者的數(shù)量和風險暴露的時間，符合醫(yī)學倫理。每個試驗階段后需安排足夠長的洗脫期（5至7個藥物消除半衰期），以消除前一階段的延滯效應對后一階段試驗的影響。本設計的優(yōu)點是貫徹隨機化的原則，有利于避免非處理因素的影響，增強了試驗組和對照組的均衡可比性，有利于控制試驗誤差和偏性，更重要的是滿足了統(tǒng)計學假設檢驗的要求。如進行檢驗方法統(tǒng)一培訓和一致性測定。另外，當試驗和對照藥的劑型、用法用量不同時，則采用模擬技術(shù)，如雙盲雙模擬技術(shù)，即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。例如，主要變量應盡可能客觀，采用中央隨機化方法或采用按順序編碼、不透光、密封的信封入選受試者。雙盲試驗需要試驗中所采用的處理方法在用藥前或用藥時都無法從感官上識別出來，且在整個試驗中都保持盲態(tài)。③協(xié)變量適應性隨機化也稱為最小化法（或稱中央隨機化），它對協(xié)變量當前在各組的分布情況，調(diào)整分組概率，以使所控制的影響臨床治療效果的預后因子（協(xié)變量）在各組的平衡。分層因素應根據(jù)試驗目的和影響試驗結(jié)果的因素來確定，如試驗中心、疾病亞型等都可作為分層因素考慮。（3）重復重復是指在相同的試驗條件下的獨立重復試驗的次數(shù)，在臨床試驗中指各組的受試者的數(shù)量，足夠多的重復可以增加試驗的可靠性，從而正確地反映試驗藥物的療效和安全性。試驗目的的表述試驗目的應清晰明確，主要圍繞受試對象、設計方法、探索性研究/確證性研究，有效性和安全性指標等表述，注意突出主要試驗目的。試驗目的是設計和制定臨床試驗臨床試驗方案的前提。 ：由于受試者受到試驗環(huán)境及知情同意書的暗示影響，可能會出現(xiàn)頭昏、惡心、乏力或胃腸反應，為了確切評價新藥的耐受性，應當排除這種偏倚的干擾，可以考慮采用隨機、盲法、安慰劑對照等設計，有利于對耐受性試驗做出正確判斷。2．專業(yè)分析：耐受性試驗人數(shù)甚少，因此對受試者個例的專業(yè)分析更為重要。同時也應考慮不良反應的危害程度，不良反應危害較輕、易耐受、不需處理、不影響日?；顒诱撸蛇x較大劑量。另外，特殊給藥途徑的中藥新藥Ⅰ期臨床試驗設計有其特殊性，如局部的用藥有時探討其耐受性會有困難；可以根據(jù)其臨床前藥理毒理學資料和臨床實際用藥情況設計Ⅰ期臨床研究方案。劑量遞增到出現(xiàn)終止指標或其他較嚴重的不良反應時，雖未達到最大劑量，也應終止試驗。由于藥物的不同，選擇初試劑量的方法也不一樣，沒有固定模式，應視具體情況而定。亦可參考動物試驗劑量，制定出預測劑量。（8）劑量設計需在試驗前1周內(nèi)或盡可能在短時間內(nèi)檢查全部指標，給藥后應密切觀察受試者的一般情況、呼吸、心率、血壓、體溫及心電圖等，觀察時點應根據(jù)具體試驗藥物特點來確定；一般給藥后24小時、72小時觀察全部指標，個別藥物可觀察2～5天。外用制劑局部用藥物還應注重觀察局部刺激癥狀，注射劑還應觀察變態(tài)反應等。所以，Ⅰ期臨床試驗的例數(shù)往往是預先難以確定的，應根據(jù)臨床實際出現(xiàn)的情況進行及時調(diào)整。體檢及生化、血、尿檢查超過正常范圍，健康檢查不符合受試者標準；經(jīng)常用藥或嗜煙、酒；試驗前二周內(nèi)曾應用各種藥物者（包括中藥），藥物濫用者；四周內(nèi)參加過其他臨床試驗；三個月內(nèi)用過已知對某臟器有損害的藥物或目前正在使用藥物者；三個月內(nèi)獻過血及參加臨床研究被采血者；試驗前患過重病者；病史中有藥物過敏史或變態(tài)反應史；心、肝、腎、消化道等病史及與試驗藥物作用有關(guān)的病史者；乙肝病毒陽性者；兒童，妊娠、哺乳期婦女及經(jīng)期婦女；男女非避孕者；有其他影響吸收、分布、代謝和排泄等因素者。 以及胸片、心電圖檢查等。人體耐受性試驗是觀察人體對于藥物的耐受程度，其目的是為Ⅱ期臨床試驗確定合適的劑量，為用藥間隔和療程方案提供依據(jù)。中藥復方制劑如擬定的劑量缺乏依據(jù)，一般也應進行劑量效應關(guān)系研究。（二）中藥新藥臨床試驗相關(guān)要求1．關(guān)于中醫(yī)證候的觀察與療效評價中醫(yī)證候的觀察和療效評價是中藥新藥臨床評價的重要內(nèi)容。III期臨床試驗也可以進行量效關(guān)系的研究，同時也可以根據(jù)藥物特點、適應癥人群的具體情況，進行藥物相互作用等的研究。II期可以進行多個臨床試驗，探索目標適應癥下不同的疾病人群，給藥劑量、給藥次數(shù)、療程及觀察時點。如毒性較大或耐受性在正常人與患者間差異較大的藥物，可以選擇心肝腎等常規(guī)檢查基本正常的相應適應癥的輕型患者。臨床研究的分期并不是固定的開發(fā)順序。3．倫理委員會：倫理委員會負責審查臨床試驗方案是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。申請人應掌握與試驗藥物研發(fā)有關(guān)的各方面信息，準確地分析市場需求和價值，分析所研究藥物與同類藥物比較優(yōu)勢和特點。如研究者不能推斷試驗藥物可能優(yōu)于陽性對照藥物,選擇陽性藥為對照進行等效性或非劣效性試驗，非劣效或等效“界值”的確定就應有充分的依據(jù)，如果依據(jù)不足或臨床研究結(jié)果不能證明試驗藥物等于或者非劣于陽性對照藥物時,將可能無法證明試驗藥物的療效。臨床試驗啟動實施前，申請人必須充分評估試驗藥物的成藥性才能有效規(guī)避研發(fā)風險并做出正確決策。（9）是否有明確的因有效性/安全性問題退出試驗的標準等。在進行人體試驗前，必須周密考慮試驗目的及要解決的問題，應權(quán)衡對受試者和公眾健康的預期受益及風險，預期的受益應超過可能出現(xiàn)的損害。同時，隨著醫(yī)學科學和醫(yī)療實踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進，臨床研究的要求也會隨之更新,因此，本指導原則也會隨著醫(yī)學科學的進步，在更加科學、合理和方法公認的基礎(chǔ)上，及時更新修訂。本指導原則強調(diào)中藥新藥的臨床研究需符合倫理學原則，充分保護受試者的安全?！吨兴幮滤幣R床研究一般原則》（上網(wǎng)征求意見稿）國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2012年11月 目錄一、概述 3二、倫理學及受試者的保護 6三、中藥新藥臨床研究計劃的制定及研發(fā)風險的控制 8四、中藥新藥臨床試驗分期與要求 13五、中藥新藥Ⅰ期人體耐受性試驗設計 18六、中藥新藥臨床試驗設計的一般考慮 28（一）試驗目的 28（二）臨床試驗設計方法 29（三）受試者的選擇與退出 40（四）對照組的選擇 45（五）樣本量 47（六）給藥方案 47（七）基線和均衡性 49（八）有效性指標觀測與評價 53（九）安全性指標觀測與評價 61（十）隨訪 74（十一）試驗的中止 75八、中藥新藥臨床試驗安慰劑制作的要求 82九、風險/受益評估 84十、中藥新藥臨床安全性研究要點 90（一）藥物性肝損傷 90（二）藥物性心臟損傷 105（三）藥物性腎損傷 119（四）中藥眼用制劑臨床安全性評價關(guān)注要點 129（五）中藥外用制劑臨床安全性評價關(guān)注要點 138（六）中藥注射劑臨床安全性評價關(guān)注要點 142十一、著者 147： 150 一、概述根據(jù)《藥品注冊管理辦法》及《中藥注冊管理補充規(guī)定》的要求：為體現(xiàn)中醫(yī)藥特色，遵循中醫(yī)藥研究規(guī)律，繼承傳統(tǒng)，鼓勵創(chuàng)新，扶持促進中醫(yī)藥和民族醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，更好地突出中藥新藥的臨床優(yōu)勢與特點，體現(xiàn)中藥新藥的臨床價值，特制定中藥新藥臨床研究一般原則。以期進一步推動和提高中藥新藥臨床研究整體水平，推動中藥創(chuàng)新藥物的發(fā)展。如果申請人能夠有充分的科學證據(jù)說明臨床研究所使用的本指導原則以外的方法具備科學性、合理性，也同樣獲得認可。進行藥物臨床試驗必須有充分的科學依據(jù)。（2）臨床適應癥和辨證分型是否符合中醫(yī)辨證論治要求；（3）當與其他藥物（特別是化藥）聯(lián)合應用時，藥物之間的相互作用及安全性問題；（4）用藥劑量及療程設計的依據(jù)；（5）中醫(yī)藥傳統(tǒng)既往人體應用的安全性數(shù)據(jù)資料（尤其當藥物組成中含大毒、有毒藥材或有安全性擔憂時）；（6）結(jié)合療效評價方法（證候療效或疾病療效）