【正文】 復(fù)合療效指標(biāo)的設(shè)計不是隨意的，特別是擬作為主要療效指標(biāo)的復(fù)合指標(biāo)，應(yīng)該是相關(guān)適應(yīng)癥領(lǐng)域國內(nèi)外較為公認(rèn)的療效指標(biāo)，其臨床意義經(jīng)過了相關(guān)領(lǐng)域的討論形成了國內(nèi)外共識。如果有足夠的對照臨床試驗證明受試藥物對一個替代終點指標(biāo)存在療效，且該替代終點指標(biāo)能夠基于流行病學(xué)、治療學(xué)、病理生理學(xué)或其他科學(xué)證據(jù)，來合理預(yù)測臨床獲益，或者對臨床終點指標(biāo)（死亡或者不可逆的惡性病變除外）存在療效，則藥物的有效性可以接受。（1）主要療效指標(biāo)主要療效指標(biāo)是指能夠為臨床試驗主要目的提供可信證據(jù)的指標(biāo)，是臨床試驗中能夠反映主要試驗?zāi)康?、能夠為臨床試驗主要目的提供最可信證據(jù)的療效指標(biāo)。需注意的是，如涉及有效性、安全性評價的關(guān)鍵基線數(shù)據(jù)出現(xiàn)不均衡，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法（如分層分析或引入?yún)f(xié)變量分析模型等）進(jìn)行敏感性分析，如果試驗結(jié)論對不均衡的基線變量敏感會導(dǎo)致試驗結(jié)果無法獲得合理的解釋。對于有效性評價和安全性關(guān)鍵指標(biāo)的基線值測量要求應(yīng)在臨床試驗方案制定時預(yù)先規(guī)定，并應(yīng)制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。⑦可能影響有效性安全性評價的其它因素：如吸煙、飲酒等，對于女性受試者，還應(yīng)獲得月經(jīng)狀況和末次月經(jīng)周期等基線數(shù)據(jù)。②既往治療史：應(yīng)記錄下受試者的既往治療史，并應(yīng)保留相關(guān)醫(yī)學(xué)診療證據(jù)，用以輔助證明受試者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。（七）基線和均衡性基線是指在隨機(jī)化即刻或之前方案許可的時間窗內(nèi)受試者基礎(chǔ)信息，包括人口學(xué)資料（如年齡、性別和種族等）、一般體格檢查、受試者納入時疾病的的特征（病史、病程、既往用藥情況），也包括臨床試驗預(yù)先設(shè)計的主要療效評價指標(biāo)和安全性評價指標(biāo)的初始數(shù)據(jù)等。同時，還應(yīng)提供300600名暴露6個月，100名暴露1年療程的安全性數(shù)據(jù)。如進(jìn)行劑量效應(yīng)的探索性研究，一般應(yīng)在Ⅲ期確證性試驗前完成并確定給藥劑量的依據(jù)，有時也可在Ⅲ臨床試驗中進(jìn)行量效關(guān)系的確證性研究。樣本的大小通常依據(jù)試驗的主要指標(biāo)（療效和或安全性終點）來確定，同時應(yīng)考慮試驗設(shè)計類型、比較類型等。陽性對照藥物原則上應(yīng)選用經(jīng)國家批準(zhǔn)已上市的、有充分臨床研究證據(jù)的、在同類藥物中療效較好且當(dāng)前普遍使用的藥物。對照可以是平行對照，也可以是交叉對照；可以是盲法，也可以是非盲法；在中藥新藥臨床試驗中，根據(jù)具體的臨床試驗?zāi)康模粋€臨床試驗中可以采用一個或多個類型的對照組形式。如受試者在試驗前已用過與本試驗相關(guān)的藥物，在病情允許情況下，可進(jìn)入導(dǎo)入期。⑤結(jié)合具體臨床試驗項目，對發(fā)生嚴(yán)重不良事件及重度不良事件或其他情況，不適宜繼續(xù)接受試驗的受試者作出規(guī)定。通常，制定此標(biāo)準(zhǔn)在一些危重病、可能帶來不良后果的疾病的臨床試驗中對于受試者及時獲得有效治療很有必要。臨床試驗方案應(yīng)預(yù)先明確受試者入組試驗的標(biāo)準(zhǔn)并嚴(yán)格執(zhí)行。同樣，中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)要求標(biāo)明中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來源等，需要時對標(biāo)準(zhǔn)采用的具體情況加以說明。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)是指能夠正確診斷一個疾病或證候的現(xiàn)行公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，包括西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)等。但要了解藥效大小的絕對值，應(yīng)在符合倫理的前提下使用安慰劑對照。中藥復(fù)方制劑如果擬定的用藥劑量缺乏依據(jù)，一般也應(yīng)進(jìn)行量效關(guān)系研究。只有在臨床研究中僅采用安慰劑對照難以實施，或僅以標(biāo)準(zhǔn)治療作陽性對照難以做出解釋，為了保護(hù)受試者，客觀評價試驗藥物的真實效應(yīng)時可考慮加載設(shè)計。所以，進(jìn)行析因設(shè)計一般要求處理因素最好在4 個以內(nèi), 各因素包括的水平數(shù)也不宜劃分得過多, 否則使計算、分析太繁雜。在兩個試驗階段分別觀察兩種藥物的療效和安全性。（1）平行組設(shè)計平行組設(shè)計是指將受試者隨機(jī)地分配到試驗的各組，同時進(jìn)行臨床試驗。主要療效指標(biāo)應(yīng)預(yù)先制定評估的方法，保證基線及試驗結(jié)束時的可評價性，必要時可采用第三方評價的方法。任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，都會導(dǎo)致破盲。同時，在此類試驗中由于受試者知曉所接受的治療，他們可能從心理上對治療做出相應(yīng)的反應(yīng)，對試驗結(jié)果產(chǎn)生偏倚。臨床試驗根據(jù)設(shè)盲的程度分為開放（非盲）、單盲、雙盲。隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生的時間應(yīng)接近于藥品編碼時間。①完全隨機(jī)化除了對受試者數(shù)量以及各治療組之間受試者的分配比例有限制外，對隨機(jī)化序列的產(chǎn)生不加任何的限制。（2）隨機(jī)隨機(jī)是指參加臨床試驗的每一個受試者都有相同機(jī)會進(jìn)入試驗組和對照組。（2）根據(jù)擬定的臨床定位，確定納入疾病人群及中醫(yī)證候，主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)。同時為加強(qiáng)臨床試驗質(zhì)量控制，還應(yīng)制定隨機(jī)和盲法的具體實施的方法，制定參與研究者評價的一致性的方法，制定多中心試驗實驗室檢測指標(biāo)一致性的方法等。如有明顯劑量依賴關(guān)系，說明該反應(yīng)確為新藥所引起，應(yīng)予重視。對不良反應(yīng)分析應(yīng)詳細(xì)列表。（二）不良事件和不良反應(yīng)的觀察與判斷研究者必須確保受試對象的安全，在試驗期間必須對不良事件進(jìn)行監(jiān)測并詳細(xì)加以記錄，同時為發(fā)生任何不良事件和/或不良反應(yīng)的受試對象提供有效的醫(yī)療處理。每個劑量需要一組受試者，要在一個劑量組試驗結(jié)束后才能進(jìn)行下一個劑量組的試驗。但只憑一二種動物進(jìn)行估算，LD50及最低毒性劑量變動幅度較大。對于抗癌藥等還可規(guī)定以出現(xiàn)較嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為試驗終止指標(biāo)。對自覺癥狀描述應(yīng)客觀，切勿誘導(dǎo)與暗示，客觀指標(biāo)應(yīng)在與試驗前相同條件下進(jìn)行復(fù)查，有異常發(fā)現(xiàn)應(yīng)重復(fù)檢查，以便確認(rèn)。口服給藥者，一般應(yīng)在禁食12小時后空腹服藥。各個試驗組劑量由小到大逐組進(jìn)行，一般每組68人。除非是兒科方面的特殊需要，兒童不作為受試者。體格檢查方面：體重、身高符合標(biāo)準(zhǔn)范圍，無陽性體征發(fā)現(xiàn)，如心、肺聽診及血壓正常，胸、腹部叩、觸診無異常發(fā)現(xiàn)，無明顯的皮下淋巴結(jié)腫大等。I期臨床研究的人體耐受性試驗首先要進(jìn)行單次用藥劑量的探索。安慰劑的制作應(yīng)保證臨床試驗對盲法的要求。中醫(yī)證候可以采用與疾病相關(guān)的癥狀、體征或癥候群進(jìn)行療效評價，應(yīng)具有臨床價值。用于長期治療不危及生命疾病的藥物（如連續(xù)治療6個月或以上，或者間斷治療的累計時間大于6個月），暴露 6個月的受試者需要 300至600名，暴露1年的受試者需要100名。III期臨床試驗：治療作用確證階段。II期臨床試驗：通常是以有效性為試驗?zāi)康牡奶剿餍栽囼炿A段，以初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，并為III期臨床試驗方案確定給藥劑量和給藥方案等。I期臨床試驗還可以進(jìn)行初期的藥物活性測定，以及初期的藥效學(xué)評價。四、中藥新藥臨床試驗分期與要求上市前藥物的臨床試驗分為I期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。2．研究者方面：臨床試驗的實施主體是研究者，如果研究團(tuán)隊的職責(zé)分工不明確、研究成員的經(jīng)驗和責(zé)任心不足和缺乏合作精神，臨床試驗項目可能就難以完成。（四）良好的臨床試驗質(zhì)量控制在臨床試驗設(shè)計與實施過程均需考慮到臨床試驗質(zhì)量控制所帶來的研發(fā)風(fēng)險，如未按隨機(jī)要求入組、安慰劑與試驗藥物的差異導(dǎo)致破盲、臨床試驗期間使用了過多影響有效性和安全性的合并用藥、對研究者針對療效評價指標(biāo)測量（包括量表）的培訓(xùn)和一致性不夠、對關(guān)鍵實驗室檢查指標(biāo)未建立一致性檢測要求等，以上均是影響臨床試驗質(zhì)量的關(guān)鍵因素，將導(dǎo)致臨床有效性和安全性難以評價。（三）臨床試驗設(shè)計方法的科學(xué)性在中藥新藥臨床試驗設(shè)計中，有效性指標(biāo)不宜太多，如果主要療效指標(biāo)不明確或者試驗結(jié)束后才確定或更換主要療效指標(biāo)都會帶來有效性評價的問題。需充分認(rèn)識到臨床研究階段所面臨的藥物的研發(fā)風(fēng)險，主要包括試驗藥物自身成藥性的風(fēng)險、臨床定位是否準(zhǔn)確、臨床試驗設(shè)計是否科學(xué)可行、研究團(tuán)隊結(jié)構(gòu)是否合理、臨床試驗質(zhì)量控制是否良好等。參加臨床試驗的研究者及所在機(jī)構(gòu)也有責(zé)任和義務(wù)對受試者采取相應(yīng)的保護(hù)措施，主要包括采取必要的措施以保障受試者的安全、向受試者說明經(jīng)倫理委員會同意的有關(guān)試驗的詳細(xì)情況并取得知情同意書、保證受試者在試驗期間出現(xiàn)不良事件時得到適當(dāng)?shù)闹委熀途戎巍⒏鶕?jù)需要建立數(shù)據(jù)安全監(jiān)察的計劃等。對受試者的權(quán)益、安全和健康的考慮必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮。需要特別說明的是，本指導(dǎo)原則所提出的要求，只是藥品監(jiān)督管理部門目前較為一致的看法和認(rèn)識，具有階段性的特點。申請人在進(jìn)行臨床研究時，還應(yīng)當(dāng)符合國家藥品注冊管理相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，以及相關(guān)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行。根據(jù)《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》：“病”是指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病，“證”是指中醫(yī)的證候，其功能用中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述，主治以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合的方式表述。本指導(dǎo)原則針對“病證結(jié)合”模式下的中藥新藥臨床研究，為體現(xiàn)中藥新藥臨床優(yōu)勢與特點，體現(xiàn)中藥新藥的臨床價值，強(qiáng)調(diào)有效性應(yīng)以疾病的終點指標(biāo)或公認(rèn)的替代指標(biāo)評價。本指導(dǎo)原則為中藥新藥在“病證結(jié)合”模式下的一般原則，涉及到具體適應(yīng)癥的相關(guān)要求，將制定專門的指導(dǎo)原則。在臨床試驗進(jìn)行的過程中，試驗方案的修訂、書面知情同意書的更新、受試者招募程序（如廣告）的更改，以及提供給受試者的書面材料的修訂、試驗的年度報告、結(jié)題報告等都需要提交倫理委員會進(jìn)行持續(xù)的跟蹤審查，以確保受試者得到適當(dāng)、有效的保護(hù)。三、中藥新藥臨床研究計劃的制定及研發(fā)風(fēng)險的控制以注冊為目的的新藥臨床試驗應(yīng)當(dāng)是一個有邏輯、有步驟的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模臨床試驗結(jié)果，為后續(xù)更大規(guī)模的目的性更強(qiáng)的臨床試驗提供重要信息，用以進(jìn)一步判斷試驗藥物的臨床價值和安全性風(fēng)險。確定藥物的臨床定位需考慮如下因素：（1）適應(yīng)癥疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的診斷治療指南。應(yīng)保證臨床研究的費用,如預(yù)算的不足，限制樣本數(shù)量、減少檢測指標(biāo)，縮短用藥療程會使得發(fā)生率低的罕見的不良反應(yīng)被遺漏。4．受試者方面中藥新藥臨床試驗應(yīng)注意受試者的依從性問題，在充分保證受試者的權(quán)益基礎(chǔ)上制定保證受試者的依從性的措施。需根據(jù)立題目的和依據(jù)擬定的臨床定位，制定臨床研究計劃并有序地開展臨床試驗，各期臨床試驗之間應(yīng)進(jìn)行合理銜接和有效地推進(jìn)，依據(jù)前期研究獲得信息來設(shè)計好后續(xù)的臨床試驗，并根據(jù)不同階段的臨床試驗研究結(jié)果不斷地進(jìn)行風(fēng)險/效益評估，盡可能在早期發(fā)現(xiàn)藥物的臨床價值，淘汰無效或毒性太大的藥物。人體藥代動力學(xué)試驗：中藥有效成份制劑需進(jìn)行人體藥代動力學(xué)試驗，中藥有效部位制劑，鼓勵進(jìn)行人體藥代動力學(xué)試驗。需加強(qiáng)對Ⅱ期臨床試驗結(jié)果的評估：包括有效性指標(biāo)的敏感度、療效評價標(biāo)準(zhǔn)是否可行、劑量是否足夠、療程是否合理、觀察時點是否需修訂、安全性指標(biāo)是否足夠以及各試驗中心一致性等問題。主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的有效性結(jié)果之間需進(jìn)行分析解釋與說明。中藥有效成份、有效部位制劑需進(jìn)行中醫(yī)證候早期探索性研究，盡量在II期臨床試驗結(jié)束之前完成，需采取最新、公認(rèn)的中醫(yī)證候研究設(shè)計方法，早期中醫(yī)證候的探索性研究結(jié)果將為Ⅲ期中醫(yī)證候的確證性研究提供依據(jù)。與藥物相關(guān)的肝毒性、腎毒性、心臟毒性等研究需符合相關(guān)臟器損傷的安全性評價要求。本指導(dǎo)原則中不再涉及具體內(nèi)容。男女?dāng)?shù)量最好相等( 臨床藥代動力學(xué)研究常選擇男性) 。Ⅰ期試驗可以是開放、基線對照的，也可以采用隨機(jī)化和盲法以提高觀察結(jié)果的有效性，可以排除受試者之間的主觀癥狀的相互影響，及研究者判斷癥狀時的主觀因素影響。而不是受試者的心理作用或其他非藥物性因素(如環(huán)境或生理性波動等)所致,設(shè)置安慰劑對照則有助于說明問題。②特殊檢查指標(biāo)：指為觀察試驗藥物可能存在的不良反應(yīng)而做的檢查。（7）試驗終止指標(biāo)起始劑量設(shè)計，下述四種方法可供參考。④改良Fibonacci法（起始劑量較大，用于抗癌藥物）：小鼠急毒LD10的1/100或大動物最低毒性劑量的1/40～1/30。中藥注射液過敏反應(yīng)有時在極低劑量即可出現(xiàn)，切不可機(jī)械地按動物的劑量折算為人用劑量。在“起始劑量”及“最大劑量”的范圍內(nèi)，按遞增比例，一般可預(yù)設(shè)為3～5個劑量組，先由低劑量開始，每組6～8人，總數(shù)20～30人。給藥劑量為單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應(yīng)的最大劑量，稱為“最大耐受量”，下降1個劑量進(jìn)行連續(xù)給藥耐受性試驗。（三）Ⅰ期耐受性試驗的總結(jié)由負(fù)責(zé)Ⅰ期耐受性試驗的主要研究者做出總結(jié)。 3．重要不良反應(yīng)：充分認(rèn)識到毒理學(xué)所提供安全劑量與人體試驗存在的差距，對安全性指標(biāo)的設(shè)計要全面并細(xì)致評價。如耐受性試驗是以患者為受試對象進(jìn)行，在不增加受試對象痛苦的前提下，可進(jìn)行一些無創(chuàng)傷性檢查以觀察藥效。一個臨床試驗設(shè)計一般有一個主要目的，根據(jù)試驗需要有時可設(shè)計次要試驗?zāi)康?。（二）臨床試驗設(shè)計方法1．臨床試驗設(shè)計的基本原則臨床試驗設(shè)計時必須遵循對照、隨機(jī)和重復(fù)的原則，這些原則是減少臨床試驗中出現(xiàn)偏倚的基本保障。2．臨床試驗設(shè)計的基本方法（1）隨機(jī)化不同的試驗有不同的試驗設(shè)計、不同的目的或需要考慮不同的預(yù)后因素，有必要采用不同的隨機(jī)化方法。但受試者數(shù)過少時，層數(shù)不宜過多，否則分層后各個亞組（層次）受試者數(shù)更少，給試驗和統(tǒng)計帶來困難，甚至難以實施。信封法隨機(jī)隱藏在實施中，分組隨機(jī)性易于受到無意或有意的破壞。單盲是研究者知道受試者的治療處理情況，而受試者不知曉。采用不同設(shè)盲方法的理由，以及通過其他方法使偏倚達(dá)到最小的措施，均應(yīng)在試驗方案中說明。（3）多中心臨床試驗多中心臨床試驗是指由一個主要研究者總負(fù)責(zé)，多個研究單位合作，按同一臨床研究方案同時進(jìn)行的臨床試驗。否則，有可能由于系統(tǒng)偏倚導(dǎo)致不同研究中心的實驗室檢查結(jié)果難以合并，從而難以對試驗藥物的安全性和有效性進(jìn)行正確評價。這種設(shè)計有利于控制個體間的差異，減少受試者人數(shù)。（3）析因設(shè)計是將試驗中涉及的各因素的所有水平進(jìn)行完全交叉而形成的分組的試驗設(shè)計，用于檢驗各試驗用藥物間是否存在交互作用，或探索兩種或多種藥物不同劑量的最佳組合。成組序貫是期中分析（InterimAnalysis）方法的擴(kuò)展，常用于大型的觀察期較長的臨床試驗。design）是聯(lián)合治療設(shè)計的一種方法，當(dāng)所研究的疾病已經(jīng)有一種標(biāo)準(zhǔn)治療并且被證實能夠降低該病的病死率、復(fù)發(fā)率等時，臨床研究時一般不宜中斷原來的標(biāo)準(zhǔn)治療，只能繼續(xù)保持。②出現(xiàn)罕見或不常見的不良反應(yīng)時，往往無法確定是由哪種藥物或兩種藥物共同造成的，受試者需要承擔(dān)兩種藥物未知的混合作用的風(fēng)險，解釋有時顯得較為復(fù)雜或困難。在以上二種情況下，最終劑量應(yīng)維持足夠的時間來進(jìn)行量效關(guān)系比較。（三）受試者的選擇與退出選擇合格受試者，是實施中藥新藥臨床試驗的重要環(huán)節(jié)。要求注明西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來源等，必要時對標(biāo)準(zhǔn)采用的具體情況加以說明。也可以采用公認(rèn)的中醫(yī)證候量表規(guī)定證候的入選條件。包括：不符合診斷標(biāo)