【正文】 復(fù)合療效指標(biāo)的設(shè)計(jì)不是隨意的，特別是擬作為主要療效指標(biāo)的復(fù)合指標(biāo)，應(yīng)該是相關(guān)適應(yīng)癥領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外較為公認(rèn)的療效指標(biāo)，其臨床意義經(jīng)過(guò)了相關(guān)領(lǐng)域的討論形成了國(guó)內(nèi)外共識(shí)。如果有足夠的對(duì)照臨床試驗(yàn)證明受試藥物對(duì)一個(gè)替代終點(diǎn)指標(biāo)存在療效，且該替代終點(diǎn)指標(biāo)能夠基于流行病學(xué)、治療學(xué)、病理生理學(xué)或其他科學(xué)證據(jù)，來(lái)合理預(yù)測(cè)臨床獲益，或者對(duì)臨床終點(diǎn)指標(biāo)（死亡或者不可逆的惡性病變除外）存在療效，則藥物的有效性可以接受。（1）主要療效指標(biāo)主要療效指標(biāo)是指能夠?yàn)榕R床試驗(yàn)主要目的提供可信證據(jù)的指標(biāo)，是臨床試驗(yàn)中能夠反映主要試驗(yàn)?zāi)康?、能夠?yàn)榕R床試驗(yàn)主要目的提供最可信證據(jù)的療效指標(biāo)。需注意的是，如涉及有效性、安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵基線數(shù)據(jù)出現(xiàn)不均衡，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法（如分層分析或引入?yún)f(xié)變量分析模型等）進(jìn)行敏感性分析，如果試驗(yàn)結(jié)論對(duì)不均衡的基線變量敏感會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法獲得合理的解釋。對(duì)于有效性評(píng)價(jià)和安全性關(guān)鍵指標(biāo)的基線值測(cè)量要求應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案制定時(shí)預(yù)先規(guī)定，并應(yīng)制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。⑦可能影響有效性安全性評(píng)價(jià)的其它因素：如吸煙、飲酒等，對(duì)于女性受試者，還應(yīng)獲得月經(jīng)狀況和末次月經(jīng)周期等基線數(shù)據(jù)。②既往治療史：應(yīng)記錄下受試者的既往治療史，并應(yīng)保留相關(guān)醫(yī)學(xué)診療證據(jù)，用以輔助證明受試者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。（七）基線和均衡性基線是指在隨機(jī)化即刻或之前方案許可的時(shí)間窗內(nèi)受試者基礎(chǔ)信息，包括人口學(xué)資料（如年齡、性別和種族等）、一般體格檢查、受試者納入時(shí)疾病的的特征（病史、病程、既往用藥情況），也包括臨床試驗(yàn)預(yù)先設(shè)計(jì)的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的初始數(shù)據(jù)等。同時(shí)，還應(yīng)提供300600名暴露6個(gè)月，100名暴露1年療程的安全性數(shù)據(jù)。如進(jìn)行劑量效應(yīng)的探索性研究，一般應(yīng)在Ⅲ期確證性試驗(yàn)前完成并確定給藥劑量的依據(jù)，有時(shí)也可在Ⅲ臨床試驗(yàn)中進(jìn)行量效關(guān)系的確證性研究。樣本的大小通常依據(jù)試驗(yàn)的主要指標(biāo)（療效和或安全性終點(diǎn)）來(lái)確定，同時(shí)應(yīng)考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型等。陽(yáng)性對(duì)照藥物原則上應(yīng)選用經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)已上市的、有充分臨床研究證據(jù)的、在同類藥物中療效較好且當(dāng)前普遍使用的藥物。對(duì)照可以是平行對(duì)照，也可以是交叉對(duì)照；可以是盲法，也可以是非盲法；在中藥新藥臨床試驗(yàn)中，根據(jù)具體的臨床試驗(yàn)?zāi)康?，同一個(gè)臨床試驗(yàn)中可以采用一個(gè)或多個(gè)類型的對(duì)照組形式。如受試者在試驗(yàn)前已用過(guò)與本試驗(yàn)相關(guān)的藥物，在病情允許情況下，可進(jìn)入導(dǎo)入期。⑤結(jié)合具體臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，對(duì)發(fā)生嚴(yán)重不良事件及重度不良事件或其他情況，不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)的受試者作出規(guī)定。通常，制定此標(biāo)準(zhǔn)在一些危重病、可能帶來(lái)不良后果的疾病的臨床試驗(yàn)中對(duì)于受試者及時(shí)獲得有效治療很有必要。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)預(yù)先明確受試者入組試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)并嚴(yán)格執(zhí)行。同樣，中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)要求標(biāo)明中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來(lái)源等，需要時(shí)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)采用的具體情況加以說(shuō)明。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)是指能夠正確診斷一個(gè)疾病或證候的現(xiàn)行公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，包括西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)等。但要了解藥效大小的絕對(duì)值，應(yīng)在符合倫理的前提下使用安慰劑對(duì)照。中藥復(fù)方制劑如果擬定的用藥劑量缺乏依據(jù)，一般也應(yīng)進(jìn)行量效關(guān)系研究。只有在臨床研究中僅采用安慰劑對(duì)照難以實(shí)施，或僅以標(biāo)準(zhǔn)治療作陽(yáng)性對(duì)照難以做出解釋，為了保護(hù)受試者，客觀評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的真實(shí)效應(yīng)時(shí)可考慮加載設(shè)計(jì)。所以，進(jìn)行析因設(shè)計(jì)一般要求處理因素最好在4 個(gè)以內(nèi), 各因素包括的水平數(shù)也不宜劃分得過(guò)多, 否則使計(jì)算、分析太繁雜。在兩個(gè)試驗(yàn)階段分別觀察兩種藥物的療效和安全性。（1）平行組設(shè)計(jì)平行組設(shè)計(jì)是指將受試者隨機(jī)地分配到試驗(yàn)的各組，同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。主要療效指標(biāo)應(yīng)預(yù)先制定評(píng)估的方法，保證基線及試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的可評(píng)價(jià)性，必要時(shí)可采用第三方評(píng)價(jià)的方法。任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，都會(huì)導(dǎo)致破盲。同時(shí)，在此類試驗(yàn)中由于受試者知曉所接受的治療，他們可能從心理上對(duì)治療做出相應(yīng)的反應(yīng)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚。臨床試驗(yàn)根據(jù)設(shè)盲的程度分為開放（非盲）、單盲、雙盲。隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生的時(shí)間應(yīng)接近于藥品編碼時(shí)間。①完全隨機(jī)化除了對(duì)受試者數(shù)量以及各治療組之間受試者的分配比例有限制外，對(duì)隨機(jī)化序列的產(chǎn)生不加任何的限制。（2）隨機(jī)隨機(jī)是指參加臨床試驗(yàn)的每一個(gè)受試者都有相同機(jī)會(huì)進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組。（2）根據(jù)擬定的臨床定位，確定納入疾病人群及中醫(yī)證候，主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)。同時(shí)為加強(qiáng)臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制，還應(yīng)制定隨機(jī)和盲法的具體實(shí)施的方法，制定參與研究者評(píng)價(jià)的一致性的方法，制定多中心試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)一致性的方法等。如有明顯劑量依賴關(guān)系，說(shuō)明該反應(yīng)確為新藥所引起，應(yīng)予重視。對(duì)不良反應(yīng)分析應(yīng)詳細(xì)列表。（二）不良事件和不良反應(yīng)的觀察與判斷研究者必須確保受試對(duì)象的安全，在試驗(yàn)期間必須對(duì)不良事件進(jìn)行監(jiān)測(cè)并詳細(xì)加以記錄，同時(shí)為發(fā)生任何不良事件和/或不良反應(yīng)的受試對(duì)象提供有效的醫(yī)療處理。每個(gè)劑量需要一組受試者，要在一個(gè)劑量組試驗(yàn)結(jié)束后才能進(jìn)行下一個(gè)劑量組的試驗(yàn)。但只憑一二種動(dòng)物進(jìn)行估算，LD50及最低毒性劑量變動(dòng)幅度較大。對(duì)于抗癌藥等還可規(guī)定以出現(xiàn)較嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為試驗(yàn)終止指標(biāo)。對(duì)自覺癥狀描述應(yīng)客觀，切勿誘導(dǎo)與暗示，客觀指標(biāo)應(yīng)在與試驗(yàn)前相同條件下進(jìn)行復(fù)查，有異常發(fā)現(xiàn)應(yīng)重復(fù)檢查，以便確認(rèn)?？诜o藥者，一般應(yīng)在禁食12小時(shí)后空腹服藥。各個(gè)試驗(yàn)組劑量由小到大逐組進(jìn)行，一般每組68人。除非是兒科方面的特殊需要，兒童不作為受試者。體格檢查方面：體重、身高符合標(biāo)準(zhǔn)范圍，無(wú)陽(yáng)性體征發(fā)現(xiàn)，如心、肺聽診及血壓正常，胸、腹部叩、觸診無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，無(wú)明顯的皮下淋巴結(jié)腫大等。I期臨床研究的人體耐受性試驗(yàn)首先要進(jìn)行單次用藥劑量的探索。安慰劑的制作應(yīng)保證臨床試驗(yàn)對(duì)盲法的要求。中醫(yī)證候可以采用與疾病相關(guān)的癥狀、體征或癥候群進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，應(yīng)具有臨床價(jià)值。用于長(zhǎng)期治療不危及生命疾病的藥物（如連續(xù)治療6個(gè)月或以上，或者間斷治療的累計(jì)時(shí)間大于6個(gè)月），暴露 6個(gè)月的受試者需要 300至600名，暴露1年的受試者需要100名。III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。II期臨床試驗(yàn)：通常是以有效性為試驗(yàn)?zāi)康牡奶剿餍栽囼?yàn)階段，以初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，并為III期臨床試驗(yàn)方案確定給藥劑量和給藥方案等。I期臨床試驗(yàn)還可以進(jìn)行初期的藥物活性測(cè)定，以及初期的藥效學(xué)評(píng)價(jià)。四、中藥新藥臨床試驗(yàn)分期與要求上市前藥物的臨床試驗(yàn)分為I期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2．研究者方面：臨床試驗(yàn)的實(shí)施主體是研究者，如果研究團(tuán)隊(duì)的職責(zé)分工不明確、研究成員的經(jīng)驗(yàn)和責(zé)任心不足和缺乏合作精神，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目可能就難以完成。（四）良好的臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施過(guò)程均需考慮到臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制所帶來(lái)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，如未按隨機(jī)要求入組、安慰劑與試驗(yàn)藥物的差異導(dǎo)致破盲、臨床試驗(yàn)期間使用了過(guò)多影響有效性和安全性的合并用藥、對(duì)研究者針對(duì)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)測(cè)量（包括量表）的培訓(xùn)和一致性不夠、對(duì)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)未建立一致性檢測(cè)要求等，以上均是影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵因素，將導(dǎo)致臨床有效性和安全性難以評(píng)價(jià)。（三）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性在中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，有效性指標(biāo)不宜太多，如果主要療效指標(biāo)不明確或者試驗(yàn)結(jié)束后才確定或更換主要療效指標(biāo)都會(huì)帶來(lái)有效性評(píng)價(jià)的問(wèn)題。需充分認(rèn)識(shí)到臨床研究階段所面臨的藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，主要包括試驗(yàn)藥物自身成藥性的風(fēng)險(xiǎn)、臨床定位是否準(zhǔn)確、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)可行、研究團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)是否合理、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制是否良好等。參加臨床試驗(yàn)的研究者及所在機(jī)構(gòu)也有責(zé)任和義務(wù)對(duì)受試者采取相應(yīng)的保護(hù)措施，主要包括采取必要的措施以保障受試者的安全、向受試者說(shuō)明經(jīng)倫理委員會(huì)同意的有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況并取得知情同意書、保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時(shí)得到適當(dāng)?shù)闹委熀途戎?、根?jù)需要建立數(shù)據(jù)安全監(jiān)察的計(jì)劃等。對(duì)受試者的權(quán)益、安全和健康的考慮必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。需要特別說(shuō)明的是，本指導(dǎo)原則所提出的要求，只是藥品監(jiān)督管理部門目前較為一致的看法和認(rèn)識(shí)，具有階段性的特點(diǎn)。申請(qǐng)人在進(jìn)行臨床研究時(shí)，還應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品注冊(cè)管理相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，以及相關(guān)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行。根據(jù)《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》：“病”是指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病，“證”是指中醫(yī)的證候，其功能用中醫(yī)專業(yè)術(shù)語(yǔ)表述，主治以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合的方式表述。本指導(dǎo)原則針對(duì)“病證結(jié)合”模式下的中藥新藥臨床研究，為體現(xiàn)中藥新藥臨床優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)，體現(xiàn)中藥新藥的臨床價(jià)值，強(qiáng)調(diào)有效性應(yīng)以疾病的終點(diǎn)指標(biāo)或公認(rèn)的替代指標(biāo)評(píng)價(jià)。本指導(dǎo)原則為中藥新藥在“病證結(jié)合”模式下的一般原則，涉及到具體適應(yīng)癥的相關(guān)要求，將制定專門的指導(dǎo)原則。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行的過(guò)程中，試驗(yàn)方案的修訂、書面知情同意書的更新、受試者招募程序（如廣告）的更改，以及提供給受試者的書面材料的修訂、試驗(yàn)的年度報(bào)告、結(jié)題報(bào)告等都需要提交倫理委員會(huì)進(jìn)行持續(xù)的跟蹤審查，以確保受試者得到適當(dāng)、有效的保護(hù)。三、中藥新藥臨床研究計(jì)劃的制定及研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的控制以注冊(cè)為目的的新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)有邏輯、有步驟的過(guò)程，在這一過(guò)程中，早期小規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果，為后續(xù)更大規(guī)模的目的性更強(qiáng)的臨床試驗(yàn)提供重要信息，用以進(jìn)一步判斷試驗(yàn)藥物的臨床價(jià)值和安全性風(fēng)險(xiǎn)。確定藥物的臨床定位需考慮如下因素：（1）適應(yīng)癥疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的診斷治療指南。應(yīng)保證臨床研究的費(fèi)用,如預(yù)算的不足，限制樣本數(shù)量、減少檢測(cè)指標(biāo)，縮短用藥療程會(huì)使得發(fā)生率低的罕見的不良反應(yīng)被遺漏。4．受試者方面中藥新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)注意受試者的依從性問(wèn)題，在充分保證受試者的權(quán)益基礎(chǔ)上制定保證受試者的依從性的措施。需根據(jù)立題目的和依據(jù)擬定的臨床定位，制定臨床研究計(jì)劃并有序地開展臨床試驗(yàn)，各期臨床試驗(yàn)之間應(yīng)進(jìn)行合理銜接和有效地推進(jìn)，依據(jù)前期研究獲得信息來(lái)設(shè)計(jì)好后續(xù)的臨床試驗(yàn)，并根據(jù)不同階段的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果不斷地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)估，盡可能在早期發(fā)現(xiàn)藥物的臨床價(jià)值，淘汰無(wú)效或毒性太大的藥物。人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：中藥有效成份制劑需進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，中藥有效部位制劑，鼓勵(lì)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。需加強(qiáng)對(duì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估：包括有效性指標(biāo)的敏感度、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是否可行、劑量是否足夠、療程是否合理、觀察時(shí)點(diǎn)是否需修訂、安全性指標(biāo)是否足夠以及各試驗(yàn)中心一致性等問(wèn)題。主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的有效性結(jié)果之間需進(jìn)行分析解釋與說(shuō)明。中藥有效成份、有效部位制劑需進(jìn)行中醫(yī)證候早期探索性研究，盡量在II期臨床試驗(yàn)結(jié)束之前完成，需采取最新、公認(rèn)的中醫(yī)證候研究設(shè)計(jì)方法，早期中醫(yī)證候的探索性研究結(jié)果將為Ⅲ期中醫(yī)證候的確證性研究提供依據(jù)。與藥物相關(guān)的肝毒性、腎毒性、心臟毒性等研究需符合相關(guān)臟器損傷的安全性評(píng)價(jià)要求。本指導(dǎo)原則中不再涉及具體內(nèi)容。男女?dāng)?shù)量最好相等( 臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究常選擇男性) 。Ⅰ期試驗(yàn)可以是開放、基線對(duì)照的，也可以采用隨機(jī)化和盲法以提高觀察結(jié)果的有效性，可以排除受試者之間的主觀癥狀的相互影響，及研究者判斷癥狀時(shí)的主觀因素影響。而不是受試者的心理作用或其他非藥物性因素(如環(huán)境或生理性波動(dòng)等)所致,設(shè)置安慰劑對(duì)照則有助于說(shuō)明問(wèn)題。②特殊檢查指標(biāo)：指為觀察試驗(yàn)藥物可能存在的不良反應(yīng)而做的檢查。（7）試驗(yàn)終止指標(biāo)起始劑量設(shè)計(jì)，下述四種方法可供參考。④改良Fibonacci法（起始劑量較大，用于抗癌藥物）：小鼠急毒LD10的1/100或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40～1/30。中藥注射液過(guò)敏反應(yīng)有時(shí)在極低劑量即可出現(xiàn)，切不可機(jī)械地按動(dòng)物的劑量折算為人用劑量。在“起始劑量”及“最大劑量”的范圍內(nèi)，按遞增比例，一般可預(yù)設(shè)為3～5個(gè)劑量組，先由低劑量開始，每組6～8人，總數(shù)20～30人。給藥劑量為單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的最大劑量，稱為“最大耐受量”，下降1個(gè)劑量進(jìn)行連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)。（三）Ⅰ期耐受性試驗(yàn)的總結(jié)由負(fù)責(zé)Ⅰ期耐受性試驗(yàn)的主要研究者做出總結(jié)。 3．重要不良反應(yīng)：充分認(rèn)識(shí)到毒理學(xué)所提供安全劑量與人體試驗(yàn)存在的差距，對(duì)安全性指標(biāo)的設(shè)計(jì)要全面并細(xì)致評(píng)價(jià)。如耐受性試驗(yàn)是以患者為受試對(duì)象進(jìn)行，在不增加受試對(duì)象痛苦的前提下，可進(jìn)行一些無(wú)創(chuàng)傷性檢查以觀察藥效。一個(gè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般有一個(gè)主要目的，根據(jù)試驗(yàn)需要有時(shí)可設(shè)計(jì)次要試驗(yàn)?zāi)康?。（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法1．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須遵循對(duì)照、隨機(jī)和重復(fù)的原則，這些原則是減少臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)偏倚的基本保障。2．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本方法（1）隨機(jī)化不同的試驗(yàn)有不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、不同的目的或需要考慮不同的預(yù)后因素，有必要采用不同的隨機(jī)化方法。但受試者數(shù)過(guò)少時(shí)，層數(shù)不宜過(guò)多，否則分層后各個(gè)亞組（層次）受試者數(shù)更少，給試驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)帶來(lái)困難，甚至難以實(shí)施。信封法隨機(jī)隱藏在實(shí)施中，分組隨機(jī)性易于受到無(wú)意或有意的破壞。單盲是研究者知道受試者的治療處理情況，而受試者不知曉。采用不同設(shè)盲方法的理由，以及通過(guò)其他方法使偏倚達(dá)到最小的措施，均應(yīng)在試驗(yàn)方案中說(shuō)明。（3）多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)是指由一個(gè)主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)研究單位合作，按同一臨床研究方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。否則，有可能由于系統(tǒng)偏倚導(dǎo)致不同研究中心的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果難以合并，從而難以對(duì)試驗(yàn)藥物的安全性和有效性進(jìn)行正確評(píng)價(jià)。這種設(shè)計(jì)有利于控制個(gè)體間的差異，減少受試者人數(shù)。（3）析因設(shè)計(jì)是將試驗(yàn)中涉及的各因素的所有水平進(jìn)行完全交叉而形成的分組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，用于檢驗(yàn)各試驗(yàn)用藥物間是否存在交互作用，或探索兩種或多種藥物不同劑量的最佳組合。成組序貫是期中分析（InterimAnalysis）方法的擴(kuò)展，常用于大型的觀察期較長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)。design）是聯(lián)合治療設(shè)計(jì)的一種方法，當(dāng)所研究的疾病已經(jīng)有一種標(biāo)準(zhǔn)治療并且被證實(shí)能夠降低該病的病死率、復(fù)發(fā)率等時(shí)，臨床研究時(shí)一般不宜中斷原來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)治療，只能繼續(xù)保持。②出現(xiàn)罕見或不常見的不良反應(yīng)時(shí)，往往無(wú)法確定是由哪種藥物或兩種藥物共同造成的，受試者需要承擔(dān)兩種藥物未知的混合作用的風(fēng)險(xiǎn)，解釋有時(shí)顯得較為復(fù)雜或困難。在以上二種情況下，最終劑量應(yīng)維持足夠的時(shí)間來(lái)進(jìn)行量效關(guān)系比較。（三）受試者的選擇與退出選擇合格受試者，是實(shí)施中藥新藥臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)。要求注明西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來(lái)源等，必要時(shí)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)采用的具體情況加以說(shuō)明。也可以采用公認(rèn)的中醫(yī)證候量表規(guī)定證候的入選條件。包括：不符合診斷標(biāo)