【正文】 、注射劑等安全性研究需結(jié)合給藥途徑和劑型特點(diǎn)關(guān)注評(píng)價(jià)要點(diǎn)。（3）試驗(yàn)例數(shù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)例數(shù)的確定需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、臨床前藥理毒理研究結(jié)果所提示預(yù)計(jì)的安全性范圍、預(yù)期活性、擬定的適應(yīng)癥情況等確定。應(yīng)針對(duì)臨床前毒理學(xué)研究結(jié)果設(shè)計(jì)相應(yīng)的安全性觀察指標(biāo)，如臨床前研究提示藥物可能引起凝血時(shí)間延長(zhǎng)、心電圖異常，則出、凝血時(shí)間和心電圖等與此相關(guān)的檢查就應(yīng)列入安全性觀察指標(biāo)，③預(yù)期藥理作用指標(biāo)：如心血管藥物，應(yīng)詳細(xì)觀察對(duì)血壓等的影響，婦科調(diào)經(jīng)藥物，需觀察對(duì)婦女月經(jīng)周期相關(guān)指標(biāo)的影響等。為起始劑量。從初試劑量到最大劑量之間分幾個(gè)劑量級(jí)別， 需視藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要而定，在達(dá)到最大劑量仍無(wú)不良反應(yīng)一般即可終止試驗(yàn)并以此為最大耐受量。 （1）受試者的選擇：由于連續(xù)給藥的療程較單次給藥長(zhǎng)，因此藥物本身對(duì)受試者的健康的影響要更復(fù)雜，如果藥物對(duì)生育、免疫功能等方面有影響的話，一般不選擇健康受試者，主要以輕型患者為主。內(nèi)容主要包括：I期臨床試驗(yàn)的安全劑量；推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)的劑量及其理由；未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量；發(fā)生輕度不良反應(yīng)的劑量；發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量；不良反應(yīng)的性質(zhì)，危害程度，發(fā)生時(shí)間，持續(xù)時(shí)間，有無(wú)前期征兆等。六、中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮在Ⅰ期臨床試驗(yàn)獲得初步人體的安全性數(shù)據(jù)，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，如果可以支持后續(xù)的臨床試驗(yàn)，則應(yīng)根據(jù)所制定的臨床研究計(jì)劃，分階段通過(guò)多個(gè)不同目的的臨床試驗(yàn)探索和確證藥物的有效性和安全性。（1）對(duì)照為了評(píng)價(jià)一個(gè)試驗(yàn)藥物的療效和安全性，必須設(shè)立可供比較的對(duì)照。除了考慮分層的因素外，還應(yīng)考慮按區(qū)組（即分段）隨機(jī)地安排受試者，同一區(qū)組內(nèi)的受試者由于接受治療的時(shí)間相近，當(dāng)治療組的療效與季節(jié)或時(shí)間趨勢(shì)有關(guān)時(shí)，有助于增加各治療組的可比性。開(kāi)放試驗(yàn)則是研究人員和受試者均了解受試者分組情況。多中心試驗(yàn)可以在較短時(shí)間內(nèi)招募研究所需的受試者數(shù)，且受試者范圍廣，用藥的臨床條件廣泛，試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)將來(lái)的應(yīng)用更具代表性。最簡(jiǎn)單的交叉設(shè)計(jì)是22形式（AB/BA），對(duì)每個(gè)受試者安排兩個(gè)試驗(yàn)階段，分別接受兩種藥物處理，而第一階段接受何種處理是隨機(jī)確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一處理。成組序貫的實(shí)施要求有數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)。平行量效研究設(shè)計(jì)中需要關(guān)注的主要問(wèn)題：分組設(shè)計(jì)的考慮：在平行量效研究中，一般應(yīng)有多個(gè)劑量分組，除安慰劑組和/或陽(yáng)性對(duì)照組以外至少應(yīng)有2個(gè)劑量組。②中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照全國(guó)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)制定，若無(wú)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，可考慮參照最新版的高等醫(yī)藥院校教材制定，也可采用全國(guó)專業(yè)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際會(huì)議等提出的標(biāo)準(zhǔn)。 （4）退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 研究者決定的退出：是指已經(jīng)入選的受試者在試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的情況下，研究者決定該病例退出試驗(yàn)。對(duì)剔除病例的判斷需要在盲態(tài)審核時(shí)認(rèn)定。使用安慰劑的受試者往往病情未得到改善，易中途退出試驗(yàn)，造成脫落。給藥劑量一般可根據(jù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)褪苄约八幋鷦?dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果、既往臨床用藥經(jīng)驗(yàn)等進(jìn)行設(shè)計(jì)，安全性也是給藥劑量設(shè)計(jì)時(shí)需考慮的重要因素。④預(yù)先規(guī)定的合并藥物需考慮是否與試驗(yàn)藥物具有藥物相互作用。⑤試驗(yàn)有效性、安全性評(píng)價(jià)關(guān)鍵指標(biāo)的基線數(shù)據(jù)：如主要療效指標(biāo)中涉及的疾病癥狀、體征、量表、重要的實(shí)驗(yàn)室檢查值，如血脂等?；€數(shù)據(jù)的均衡性分析的目的是檢查試驗(yàn)組和對(duì)照組非處理因素是否一致，如果這種不一致有利于試驗(yàn)藥物的療效評(píng)價(jià)需應(yīng)引起重視，研究者應(yīng)仔細(xì)說(shuō)明這種不一致是否導(dǎo)致I類錯(cuò)誤增加。因此，需要尋找能夠替代主要終點(diǎn)指標(biāo)的易于觀察和測(cè)量的療效指標(biāo)作為替代性指標(biāo)，評(píng)價(jià)藥物的有效性。當(dāng)復(fù)合療效指標(biāo)被用作主要療效指標(biāo)時(shí)，在組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)前提下，也可對(duì)組成這個(gè)復(fù)合指標(biāo)的一個(gè)或多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單獨(dú)分析。主要終點(diǎn)指標(biāo)：主要終點(diǎn)指標(biāo)是指那些對(duì)患者影響最大，最直接，患者最關(guān)心、最想避免的臨床事件。理論上大樣本時(shí)通過(guò)隨機(jī)分組的受試者組間基線是均衡的。尤其是當(dāng)受試者限定需納入現(xiàn)有治療手段均無(wú)效的前提下、屬于難治性疾病時(shí)（如腫瘤），方案中應(yīng)明確規(guī)定難治性疾病的定義，并收集充分的既往治療史證明病人難以治愈的情況。合并治療應(yīng)預(yù)先規(guī)定，否則會(huì)嚴(yán)重干擾有效性和安全性的評(píng)價(jià)。樣本量的具體計(jì)算方法以及計(jì)算過(guò)程中參數(shù)（如總體均數(shù)的差值及其變異、總體率的差值或比值、非劣效界值等）估計(jì)及其依據(jù)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中列出。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)適用于以下情況：所研究疾病目前尚無(wú)已知有效的預(yù)防、診斷、治療方法，療效標(biāo)準(zhǔn)判斷缺少明確客觀檢測(cè)指標(biāo)；自限性疾??；某些具有精神癥狀的疾病或精神疾?。荒承┞圆∽匀徊〕谭磸?fù)波動(dòng)變化，短期不治療不至于明顯影響疾病的預(yù)后；患者使用常規(guī)治療存在不能忍受的不良反應(yīng)，且已證明常規(guī)治療無(wú)效或其危險(xiǎn)超出預(yù)先的估計(jì)。如: 自覺(jué)療效不佳；對(duì)某些不良反應(yīng)感到難以耐受；有事不能繼續(xù)接受臨床研究；經(jīng)濟(jì)因素；或未說(shuō)明原因而失訪等。試驗(yàn)設(shè)計(jì)者可根據(jù)臨床試驗(yàn)的需要選擇合理的入選標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)的來(lái)源可以為：國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)； 國(guó)內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：包括政府主管部門，全國(guó)性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)和一些權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)；行業(yè)學(xué)會(huì)性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)等。平行量效研究是劑量研究中的常用設(shè)計(jì)方法。受試者選擇應(yīng)有可比性，一般篩選出既往使用標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)取得最大療效，但未達(dá)到治療目標(biāo)，同時(shí)病情保持穩(wěn)定的疾病人群作為受試者。每一批受試者中試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5為宜，以減少多次揭盲帶來(lái)的α消耗。對(duì)照組的選擇應(yīng)符合設(shè)計(jì)方案的要求。安慰劑所用原輔料應(yīng)符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要求。雙盲試驗(yàn)是大部分臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)，也最為常見(jiàn)。②分層、區(qū)組隨機(jī)化屬于限制性隨機(jī)化方法，其在臨床試驗(yàn)中最常用。（3）參照臨床前的藥理、毒理學(xué)研究結(jié)果。鑒于中藥有性味、歸經(jīng)的特殊性，Ⅰ期臨床試驗(yàn)中也可探討與受試中藥特性相關(guān)的一些不良反應(yīng)。如試驗(yàn)達(dá)到最大劑量受試者仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。在達(dá)到最大劑量仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。①常規(guī)檢查指標(biāo)：臨床癥狀，體征，實(shí)驗(yàn)室檢查范圍包括：心血管、呼吸、消化、肝、腎功能、泌尿、血液系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、心電圖等。不應(yīng)入選的受試者包括:Ⅰ期臨床研究可以是開(kāi)放、基線對(duì)照的，也可以采用隨機(jī)化和盲法提高觀察結(jié)果的準(zhǔn)確性。中藥有效成份和有效部位制劑需進(jìn)行劑量一效應(yīng)關(guān)系的研究。III期臨床試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。I期耐受性試驗(yàn)一般選擇健康受試者。作為研究者，有責(zé)任要盡可能避免受試者受到危害或降低危害風(fēng)險(xiǎn)，最大程度保護(hù)受試者權(quán)益。主要療效指標(biāo)如采用替代終點(diǎn)，應(yīng)預(yù)先設(shè)定，且應(yīng)被廣泛認(rèn)可。（2）臨床適應(yīng)癥和辨證分型是否符合中醫(yī)辨證論治要求；（3）當(dāng)與其他藥物（特別是化藥）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，藥物之間的相互作用及安全性問(wèn)題；（4）用藥劑量及療程設(shè)計(jì)的依據(jù)；（5）中醫(yī)藥傳統(tǒng)既往人體應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)資料（尤其當(dāng)藥物組成中含大毒、有毒藥材或有安全性擔(dān)憂時(shí)）；（6）結(jié)合療效評(píng)價(jià)方法（證候療效或疾病療效）考量受試者受益與風(fēng)險(xiǎn)；（7）試驗(yàn)藥物的輔料等是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（8）既往臨床應(yīng)用或早期臨床試驗(yàn)安全性研究所發(fā)現(xiàn)的確定或未確定的不良事件是否在后期的臨床試驗(yàn)知情同意書中如實(shí)表述與說(shuō)明。如果申請(qǐng)人能夠有充分的科學(xué)證據(jù)說(shuō)明臨床研究所使用的本指導(dǎo)原則以外的方法具備科學(xué)性、合理性，也同樣獲得認(rèn)可。《中藥新藥臨床研究一般原則》（上網(wǎng)征求意見(jiàn)稿）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2012年11月 目錄一、概述 3二、倫理學(xué)及受試者的保護(hù) 6三、中藥新藥臨床研究計(jì)劃的制定及研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的控制 8四、中藥新藥臨床試驗(yàn)分期與要求 13五、中藥新藥Ⅰ期人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 18六、中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮 28（一）試驗(yàn)?zāi)康?28（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 29（三）受試者的選擇與退出 40（四）對(duì)照組的選擇 45（五）樣本量 47（六）給藥方案 47（七）基線和均衡性 49（八）有效性指標(biāo)觀測(cè)與評(píng)價(jià) 53（九）安全性指標(biāo)觀測(cè)與評(píng)價(jià) 61（十）隨訪 74（十一）試驗(yàn)的中止 75八、中藥新藥臨床試驗(yàn)安慰劑制作的要求 82九、風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估 84十、中藥新藥臨床安全性研究要點(diǎn) 90（一）藥物性肝損傷 90（二）藥物性心臟損傷 105（三）藥物性腎損傷 119（四）中藥眼用制劑臨床安全性評(píng)價(jià)關(guān)注要點(diǎn) 129（五）中藥外用制劑臨床安全性評(píng)價(jià)關(guān)注要點(diǎn) 138（六）中藥注射劑臨床安全性評(píng)價(jià)關(guān)注要點(diǎn) 142十一、著者 147： 150 一、概述根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》及《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》的要求：為體現(xiàn)中醫(yī)藥特色，遵循中醫(yī)藥研究規(guī)律，繼承傳統(tǒng)，鼓勵(lì)創(chuàng)新，扶持促進(jìn)中醫(yī)藥和民族醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，更好地突出中藥新藥的臨床優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)，體現(xiàn)中藥新藥的臨床價(jià)值，特制定中藥新藥臨床研究一般原則。同時(shí)，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會(huì)不斷改進(jìn)，臨床研究的要求也會(huì)隨之更新,因此，本指導(dǎo)原則也會(huì)隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，在更加科學(xué)、合理和方法公認(rèn)的基礎(chǔ)上，及時(shí)更新修訂。（9）是否有明確的因有效性/安全性問(wèn)題退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)等。如研究者不能推斷試驗(yàn)藥物可能優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物,選擇陽(yáng)性藥為對(duì)照進(jìn)行等效性或非劣效性試驗(yàn)，非劣效或等效“界值”的確定就應(yīng)有充分的依據(jù)，如果依據(jù)不足或臨床研究結(jié)果不能證明試驗(yàn)藥物等于或者非劣于陽(yáng)性對(duì)照藥物時(shí),將可能無(wú)法證明試驗(yàn)藥物的療效。3．倫理委員會(huì)：倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)審查臨床試驗(yàn)方案是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。如毒性較大或耐受性在正常人與患者間差異較大的藥物，可以選擇心肝腎等常規(guī)檢查基本正常的相應(yīng)適應(yīng)癥的輕型患者。III期臨床試驗(yàn)也可以進(jìn)行量效關(guān)系的研究，同時(shí)也可以根據(jù)藥物特點(diǎn)、適應(yīng)癥人群的具體情況，進(jìn)行藥物相互作用等的研究。中藥復(fù)方制劑如擬定的劑量缺乏依據(jù)，一般也應(yīng)進(jìn)行劑量效應(yīng)關(guān)系研究。體檢及生化、血、尿檢查超過(guò)正常范圍，健康檢查不符合受試者標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)常用藥或嗜煙、酒；試驗(yàn)前二周內(nèi)曾應(yīng)用各種藥物者（包括中藥），藥物濫用者；四周內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)；三個(gè)月內(nèi)用過(guò)已知對(duì)某臟器有損害的藥物或目前正在使用藥物者；三個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)過(guò)血及參加臨床研究被采血者；試驗(yàn)前患過(guò)重病者；病史中有藥物過(guò)敏史或變態(tài)反應(yīng)史；心、肝、腎、消化道等病史及與試驗(yàn)藥物作用有關(guān)的病史者；乙肝病毒陽(yáng)性者；兒童，妊娠、哺乳期婦女及經(jīng)期婦女；男女非避孕者；有其他影響吸收、分布、代謝和排泄等因素者。外用制劑局部用藥物還應(yīng)注重觀察局部刺激癥狀，注射劑還應(yīng)觀察變態(tài)反應(yīng)等。（8）劑量設(shè)計(jì)劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其他較嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)，雖未達(dá)到最大劑量，也應(yīng)終止試驗(yàn)。同時(shí)也應(yīng)考慮不良反應(yīng)的危害程度，不良反應(yīng)危害較輕、易耐受、不需處理、不影響日?；顒?dòng)者，可選較大劑量。 ：由于受試者受到試驗(yàn)環(huán)境及知情同意書的暗示影響，可能會(huì)出現(xiàn)頭昏、惡心、乏力或胃腸反應(yīng)，為了確切評(píng)價(jià)新藥的耐受性，應(yīng)當(dāng)排除這種偏倚的干擾，可以考慮采用隨機(jī)、盲法、安慰劑對(duì)照等設(shè)計(jì)，有利于對(duì)耐受性試驗(yàn)做出正確判斷。試驗(yàn)?zāi)康牡谋硎鲈囼?yàn)?zāi)康膽?yīng)清晰明確，主要圍繞受試對(duì)象、設(shè)計(jì)方法、探索性研究/確證性研究，有效性和安全性指標(biāo)等表述，注意突出主要試驗(yàn)?zāi)康?。分層因素?yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮陀绊懺囼?yàn)結(jié)果的因素來(lái)確定，如試驗(yàn)中心、疾病亞型等都可作為分層因素考慮。雙盲試驗(yàn)需要試驗(yàn)中所采用的處理方法在用藥前或用藥時(shí)都無(wú)法從感官上識(shí)別出來(lái)，且在整個(gè)試驗(yàn)中都保持盲態(tài)。另外，當(dāng)試驗(yàn)和對(duì)照藥的劑型、用法用量不同時(shí)，則采用模擬技術(shù)，如雙盲雙模擬技術(shù)，即為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。本設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是貫徹隨機(jī)化的原則，有利于避免非處理因素的影響，增強(qiáng)了試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡可比性，有利于控制試驗(yàn)誤差和偏性，更重要的是滿足了統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)的要求。該設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)在于當(dāng)試驗(yàn)藥物的療效明顯優(yōu)于對(duì)照藥物時(shí)，可以較早終止臨床試驗(yàn)，縮短試驗(yàn)時(shí)間，減少受試者的數(shù)量和風(fēng)險(xiǎn)暴露的時(shí)間，符合醫(yī)學(xué)倫理。在采用加載設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)治療的標(biāo)準(zhǔn)化和一致性，其中包括規(guī)定允許標(biāo)準(zhǔn)治療的條件，允許使用藥物的種類，使用的劑量、方法，使用的時(shí)間等。即隨機(jī)平行的劑量—效應(yīng)研究，把患者隨機(jī)分為數(shù)個(gè)有各自固定劑量的組。診斷標(biāo)準(zhǔn)原則上要公認(rèn)、先進(jìn)、可行，研究者可根據(jù)實(shí)際情況按上述先后順序進(jìn)行選擇。應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，患者自愿參加試驗(yàn)，知情同意并簽署知情同意書亦應(yīng)作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一。無(wú)論何種原因,對(duì)研究者或受試者決定退出試驗(yàn)的病例,應(yīng)盡量追蹤，尤其是因安全性退出試驗(yàn)的病例，應(yīng)繼續(xù)隨訪監(jiān)測(cè)和記錄受試者的轉(zhuǎn)歸。使用安慰劑對(duì)照的前提是應(yīng)符合倫理學(xué)要求，不應(yīng)損害受試者健康和加重病情。在探索性試驗(yàn)中，如需計(jì)算樣本量，所需參數(shù)的估計(jì)值可依據(jù)相關(guān)研究的結(jié)果或研究者的經(jīng)驗(yàn)預(yù)期來(lái)估算，此時(shí)Ⅰ，Ⅱ；在確證性試驗(yàn)中，樣本量的確定主要依據(jù)前期探索性試驗(yàn)結(jié)果并結(jié)合已發(fā)表的相關(guān)研究文獻(xiàn)來(lái)保守估算所需參數(shù)，Ⅰ，Ⅱ，有多個(gè)主要指標(biāo)或多個(gè)分組時(shí)要考慮是否對(duì)Ⅰ、Ⅱ類錯(cuò)誤率進(jìn)行調(diào)整。在合并治療的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮如下因素：① 在符合倫理學(xué)原則的前提下，盡量避免使用影響藥物有效性、安全性評(píng)價(jià)的藥物或治療方法。根據(jù)方案對(duì)難治性疾病的定義，應(yīng)包括藥品名稱、給藥劑量、治療開(kāi)始及結(jié)束日期、藥物最佳緩解、進(jìn)展日期和/或停藥原因。臨床試驗(yàn)受樣本量所限，對(duì)基線作統(tǒng)計(jì)描述和比較是必要的。包括疾病的終點(diǎn)（如死亡、殘疾、功能喪失）和某些重要的臨床事件（如骨折）等。主要療效指標(biāo)的選擇原則：①主要療效指標(biāo)應(yīng)該與藥物擬治療的適應(yīng)癥、臨床定位和臨床研究目的相一致；②主要療效指標(biāo)不宜太多，常只有一個(gè)，選擇多個(gè)主要療效指標(biāo)時(shí)應(yīng)考慮對(duì)I類錯(cuò)誤進(jìn)行控制；③如果有一個(gè)以上的主要療效指標(biāo)，主要療效指標(biāo)之間的相關(guān)性應(yīng)較低；④主要療效指標(biāo)應(yīng)具有較好的信度和效度（可靠性和可重復(fù)性）并被廣泛采用、容易理解；⑤主要療效指標(biāo)應(yīng)該符合當(dāng)前國(guó)內(nèi)外相應(yīng)適應(yīng)癥領(lǐng)域的共識(shí)并被藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可；⑥應(yīng)有充分的證據(jù)說(shuō)明主要療效指標(biāo)能夠根據(jù)其選定的人群，高效且可信地反映主要的臨床療效；⑦一般不建議使用癥狀主觀評(píng)價(jià)的全局指標(biāo)作為有效性評(píng)價(jià)的主要療效指標(biāo)，除非這種全局評(píng)價(jià)指。但由于有的疾病的主要終