【正文】 ，溫度等） ? 中間控制方法及其合格限度 ? 半成品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件 ? 必要的安全、避光等特別注意事項 ? …… 32 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 應(yīng)進(jìn)行工藝驗證，驗證數(shù)據(jù)應(yīng)支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù) ? 工藝驗證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，且符合設(shè)定要求 ? 工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測并以正式記錄形式收集在驗證文件中 ? 查三批產(chǎn)品驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見 33 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 檢查三批驗證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合 GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差 ? 無菌產(chǎn)品驗證應(yīng)包括試驗產(chǎn)品滅菌的所有文件，包括該批產(chǎn)品生產(chǎn)用水的檢驗結(jié)果 ? 如系無菌原料藥，還檢查以下驗證的內(nèi)容和結(jié)果： ? 器具、設(shè)備（灌裝器具、接收容器）滅菌程序驗證的驗證報告 ? 容器干熱滅菌驗證數(shù)據(jù) ? 生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄 ? 無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù) 34 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 應(yīng)針對新增品種進(jìn)行清潔驗證 ? 設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器分析方法測試。新辦法施行后，要求申報生產(chǎn)的藥品在申報前就能夠根據(jù)申報的處方和生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，目的是確保企業(yè)對生產(chǎn)工藝進(jìn)行深入研究，保證企業(yè)按照批準(zhǔn)或核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，并以此提高企業(yè)的風(fēng)險意識，切實做好生產(chǎn)工藝研究、驗證、工藝放大等工作 48 前期檢查工作情況 ? 從這近兩年的情況來看，起到了很好的作用，由于在現(xiàn)場檢查時要求申報單位根據(jù)申報的處方和生產(chǎn)工藝在申報的生產(chǎn)線上生產(chǎn)出合格產(chǎn)品來，檢查組對整個生產(chǎn)過程進(jìn)行動態(tài)檢查并現(xiàn)場抽取樣品送省所檢驗，申報單位在申報前需要對處方、生產(chǎn)工藝等進(jìn)行詳細(xì)的研究，并進(jìn)行多次試生產(chǎn)，確保能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品后才敢申報注冊，徹底杜絕了以前那種在沒有充分研究就急于上報的情況出現(xiàn)，規(guī)范了藥品注冊申請人的注冊行為，使藥品注冊工作走向了一個新的階段 49 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 申報單位對注冊檢查工作重視程度不夠 ? 在檢查中發(fā)現(xiàn)，申報單位大部分還是停留在原來的思路上，認(rèn)為注冊工作只跟負(fù)責(zé)注冊的人員有關(guān)，生產(chǎn)人員只是配合檢查，沒有意識到檢查重點是對產(chǎn)品整個生產(chǎn)過程進(jìn)行全面檢查，生產(chǎn)過程是否符合 GMP相關(guān)規(guī)定、能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品 ? 表現(xiàn)在檢查過程中只是申報單位負(fù)責(zé)注冊的人員負(fù)責(zé)組織、協(xié)調(diào)檢查組的檢查，生產(chǎn)部門的負(fù)責(zé)人不參與，而檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題卻大多數(shù)與生產(chǎn)管理有關(guān) 50 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 不知道如何準(zhǔn)備，不了解檢查要求 ? 對 《 藥品注冊現(xiàn)場檢查管理規(guī)定 》 以及檢查要點不了解，不知道檢查的重點內(nèi)容 ? 有的申報單位對檢查工作不熟悉，不知道如何準(zhǔn)備，檢查組到現(xiàn)場后才發(fā)現(xiàn)材料準(zhǔn)備不全，造成工作被動 ? 有的申報單位注冊申報資料已經(jīng)報到省局，我中心準(zhǔn)備安排現(xiàn)場檢查了，發(fā)現(xiàn)原輔料準(zhǔn)備的不夠 51 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 樣品批量生產(chǎn)前未對有關(guān)人員進(jìn)行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品 GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 ? 這里強(qiáng)調(diào)的是與申報產(chǎn)品有關(guān)的培訓(xùn) ， 而不是其他品種或平時的培訓(xùn) ， 有的企業(yè)提供的培訓(xùn)記錄只是平時的培訓(xùn)考核記錄 ， 而不是核查的品種培訓(xùn)記錄 ? 培訓(xùn)效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對工藝規(guī)程中有關(guān)要求掌握不熟練 ， 操作步驟不熟悉 ， 由于準(zhǔn)備不充分造成操作忙亂無序 ， 也必然出現(xiàn)不按要求操作的現(xiàn)象 52 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 樣品批量生產(chǎn)前未對有關(guān)人員進(jìn)行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品 GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 ? 生產(chǎn)操作人員對工藝規(guī)程 、 崗位 SOP等不熟悉 ， 在操作中不能嚴(yán)格按照崗位要求進(jìn)行操作 ， 對詢問的問題不能作出回答 。如鋁箔 ? … .. 57 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 工藝驗證、清潔驗證等驗證資料 ? 工藝驗證三批產(chǎn)品投料量、產(chǎn)量較少，得出的數(shù)據(jù)無代表性 ? 工藝驗證材料內(nèi)容不全 ? 僅對生產(chǎn)過程中使用的部分生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行了清潔驗證，未對部分重點設(shè)備進(jìn)行驗證 ? … .. 58 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 穩(wěn)定性考察設(shè)施、設(shè)備、記錄或原始資料不全 ? 申報藥品注冊一般需要做加速及長期穩(wěn)定性試驗，有的申報單位無加速試驗或長期穩(wěn)定性試驗的設(shè)施設(shè)備，或者無法調(diào)控溫濕度 ? … .. 59 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 申請表中填寫的內(nèi)容不全面 ? 《 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表 》 中擬安排生產(chǎn)情況填寫不符合要求，無法看出三批樣品的生產(chǎn)時間 60 總結(jié) ? 本講座對藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的 依據(jù)、我中心目前負(fù)責(zé)的藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查分類、工作程序、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則以及前期檢查工作情況以及發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行了講解，希望能給與會同仁給予一定的啟發(fā)和幫助 61 總結(jié) ? 在日常工作中應(yīng)注意以下幾個區(qū)別 ? 違規(guī)和不規(guī)范的區(qū)別 ? 未做和不完整的區(qū)別 ? 造假和不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膮^(qū)別 ? 組織和個人行為的區(qū)別 62 總結(jié) ? 由于藥品注冊方面政策存在變化的可能性，上述要求和觀點僅供參考，如有變化，以新政策為準(zhǔn) ? 上述觀點有不當(dāng)之處或不明白之處，請隨時與我們聯(lián)系探討 63 山東省藥品審評認(rèn)證中心