引起藥物性肝損害常見藥物及相關(guān)機(jī)制doc(更新版)
【正文】 黃疽住院患者的510%, 占急性肝衰竭的1/31/2,而藥物是美國和歐洲暴發(fā)性肝衰竭最常見原因。相反,酶阻滯亦可起作用,如在三乙酰夾竹桃毒素雌激素相互作用時,三乙酰夾竹桃毒素通過阻滯CYP3A4 ,阻滯了雌激素的代謝,導(dǎo)致雌激素過量性膽汁淤積。例如,肥胖可促進(jìn)氟烷的肝毒性,而禁食及營養(yǎng)不良由于消耗肝細(xì)胞谷胱甘肽的儲存,可促進(jìn)撲熱息痛性肝炎。藥酶的誘導(dǎo)有時會造成藥物性肝損害或化學(xué)致癌。另在N2乙酰轉(zhuǎn)移酶2 個基因位點發(fā)生的突變者,人群中存在著乙?；煨秃吐蛢煞N類型。直接損害主要有毒性代謝產(chǎn)物的作用，即某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過P450藥酶的作用，代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物，例如親電子基、自由基和氧基，與大分子物質(zhì)（蛋白、核酸）結(jié)合造成脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和凋亡。藥物的結(jié)合反應(yīng)有兩種類型，第一種藥物與活性基團(tuán)結(jié)合（表392），第二種是被激活的藥物與有關(guān)化合物結(jié)合通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。按其功能，人類的P450可分成二類。藥物與P450結(jié)合位點與血紅素分子非常接近，有利于電子的轉(zhuǎn)移。有時羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解，脫去原來的烷基或氨基等。9． 消化系統(tǒng)用藥：西咪替丁，美沙拉嗪等。因此，在服用上述中藥時，尤其應(yīng)該謹(jǐn)慎，無法用其他藥物替代而必須選擇上述中藥治療時，應(yīng)注意定期到醫(yī)院隨訪監(jiān)測，以期早期發(fā)現(xiàn)肝損傷的信號。在瑞典，%(77/1164)的肝病門診患者是DILI所致，其中一半是新發(fā)病者，另一半是因為DILI住院治療后門診隨訪者。然而，具有良好記載的致特質(zhì)性藥物性肝損傷的諸多藥物已被證明有劑量依賴組分,對大多數(shù)藥物而言，肝毒性是非常罕見的，據(jù)估計，其發(fā)生率在1/10000 1/ 100000范圍內(nèi), 在大多數(shù)臨床藥物試驗中，因所包含的患者人數(shù)最多不超過10000，而且藥物的肝毒性幾乎都是在上市階段才得以發(fā)現(xiàn)的。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，藥物性肝損害已上升至全球死亡原因的第5位。引起藥物性肝損害的常見藥物及相關(guān)機(jī)制藥物性肝損傷是如何分型的？臨床上，藥物性肝損傷可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。前 言由于許多種藥物有潛在的肝毒性，所以肝臟是較易受損害的臟器之一。同撲熱息痛藥所誘導(dǎo)的依賴過量藥物所致的肝毒性相比，人們傳統(tǒng)上認(rèn)為特異質(zhì)反應(yīng)呈劑量非依賴性。因黃疸住院的患者中有210%是源于藥物性急性肝損害。需注意，即使是一些外用中藥也可致不同程度的肝損傷:如魚膽、魚藤、海兔、雄黃、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。8． 血液系統(tǒng)用藥：低分子肝素， 噻氯匹定，尿激酶，蚓激酶等。此系由一組藥酶 （又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。P450酶系包括二個重要的蛋白質(zhì)組分：含鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。其分類為CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亞族的分類按英語A、B、C……和阿拉伯?dāng)?shù)字1，2，3，……進(jìn)一步分類。2． 第二相反應(yīng)藥物經(jīng)過第一相反應(yīng)后，往往要通過結(jié)合反應(yīng)，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。藥物性肝病可能的發(fā)病機(jī)制有：1. 非免疫機(jī)制：包括直接損害及間接損害。乙?；δ苋毕菖c2 型N2乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT2) 失活有關(guān), NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性。例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素、DDT、殺蟲劑等。(3) 營養(yǎng)狀況:可通過不同途徑影響肝毒性。苯巴比妥的酶誘導(dǎo)可因同樣機(jī)制加速抗抑郁藥的肝毒性。臨床病理類型及其表現(xiàn)藥物引起的肝細(xì)胞毒性包括幾乎任何急性或慢性肝損害的臨床和病理表現(xiàn), 在所有類型中最常見的是急性肝炎。起病隱匿, 服藥時間都在1個月以上, 停藥后恢復(fù)
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