引起藥物性肝損害常見藥物及相關(guān)機制doc(完整版)
【正文】 藥酶， 使另外一種藥物的代謝延遲， 藥物的作用加強或延長。在乙?；驼?異煙肼性肝損害發(fā)病的危險性較高。間接損害則是由于膽汁排泌機制出現(xiàn)障礙時，導致肝內(nèi)膽汁淤積，肝細胞膜結(jié)構(gòu)完整性被破壞，進而對肝臟造成損害。藥物結(jié)合作用的相對能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙酰化和甲基化是高能力組，甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合為低能力組。CYP1，2，3，主要代謝外源性化合物，如藥物、毒物等，有交叉的底物特異性，常可被外源性物質(zhì)誘導，在進化過程中，其保守性差。藥物與氧化型P450結(jié)合，此時血紅素的鐵為三價鐵（Fe3+），通過NADPH還原酶的作用，將NADPH的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價（Fe2+）。其反應可概括如下 :10．其他：坦洛新，依達拉奉，異維A 酸，阿法骨化醇，阿苯達唑等。3． 激素、抗甲狀腺及降糖藥物： 包括潑尼松，甲潑尼龍，妊馬雌酮，孕三烯酮，甲巰咪唑，丙硫氧嘧啶，格列喹酮，二甲雙胍，格列吡嗪等。來自瑞士的一個研究表明，在住院患者中，％。所以，對多數(shù)藥物而言，使用者用藥后發(fā)生DILI的頻率仍是未知的，在這方面，大多數(shù)流行病學的研究受到研究方法的局限性。在美國，50%以上的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。如果以谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT）和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）明顯升高為主要表現(xiàn)，通常提示肝細胞有損傷， ALT升高幅度超過3倍正常上限時，為肝細胞損傷型。在藥物性肝損傷的患者中，如果ALT水平超過3倍正常上限，同時總膽紅素水平超過2倍正常上限，那么，這些患者的預后同樣不良，死亡率可高達10%。DILI的發(fā)生大多數(shù)是由于特異質(zhì)或意外反應所致。到目前為止，僅在法國有一個以人群為基礎(chǔ)的針對DILI發(fā)生率所著手進行的研究，本研究表明，, 此結(jié)果可作為DILI真實發(fā)生率的金標準[8].來自瑞典和英國的回顧性研究，據(jù)報道粗發(fā)病率是每年每10萬居民中有23人出現(xiàn)本病，這一結(jié)果可能被低估了。已知可引起肝損傷的中藥復方制劑包括有 : 壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復方青黛膠囊 (丸)、克銀丸、消銀片 (丸)、消核片、白癜風膠囊、白復康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風通圣散、濕毒清、血毒丸、追風透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、牛黃解毒片、天麻丸、復方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。7． 調(diào)節(jié)機體免疫功能藥物： 包括環(huán)孢素(15)，嗎替麥考酚酯，他克莫司(各2)，西羅莫司， 硫唑嘌呤，來氟米特，干擾素等。1． 第一相反應多數(shù)藥物的第一相反應在肝細胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （微粒體）處進行。 P450：藥物代謝的第一相反應，主要在肝細胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進行，此過程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。基本上分成至少4個基因族，又可進一步區(qū)分為不同亞族。但有些藥物，在P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對肝細胞肝毒性的代謝物。有些藥物可以直接導致肝臟損傷，有些則需要在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成為另外一些物質(zhì)對肝臟產(chǎn)生直接或間接的損害。CYP2C19 缺陷與At rium 肝毒性有關(guān),一項既往有At rium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19 缺陷,而在對照組中只有3 %～5 %存在缺陷,結(jié)論尚需大樣本試驗證實 。到目前為止， 已知有200 多種的藥物和環(huán)境中的化學物質(zhì)， 具有酶誘導作用。(2) 性別:相比男性而言,女性更易出現(xiàn)甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎。如:酶的誘導可增加某種藥物的毒性代謝產(chǎn)物,如在利福平異煙肼合用時,利福平加速了異煙肼向毒性代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)換。而在慢性炎癥中,細胞會有適應的改變以減少藥物的損傷。常見藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、阿莫西林/克拉維酸、冬眠靈、紅霉素等。3. 混合型(混合性肝炎)%,多由苯妥英鈉、磺胺類藥物引起。據(jù)報道由藥物引起的急性肝損傷占因
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