引起藥物性肝損害常見藥物及相關(guān)機(jī)制-全文預(yù)覽
【正文】 生率高,尤其是阿莫西林/克拉維酸肝毒性與HLA DRB1 1501 關(guān)系更密切。另在N2乙酰轉(zhuǎn)移酶2 個(gè)基因位點(diǎn)發(fā)生的突變者,人群中存在著乙?；煨秃吐蛢煞N類型。易感性因素藥物性肝損害的易感性因素有以下幾個(gè)方面：1． 遺傳性因素 由于遺傳基因差異可使得某些個(gè)體肝臟藥酶系統(tǒng)與眾不同, 故可呈現(xiàn)藥物代謝的個(gè)體差異, 其中以CYP450 的酶基因變異最為重要。直接損害主要有毒性代謝產(chǎn)物的作用，即某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過P450藥酶的作用，代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物，例如親電子基、自由基和氧基，與大分子物質(zhì)（蛋白、核酸）結(jié)合造成脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和凋亡。發(fā)病機(jī)制藥物在體內(nèi)代謝過程中，大多數(shù)需經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化后被消除，藥物或其代謝產(chǎn)物均可能對肝臟造成損傷。藥物的結(jié)合反應(yīng)有兩種類型，第一種藥物與活性基團(tuán)結(jié)合（表392），第二種是被激活的藥物與有關(guān)化合物結(jié)合通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。在藥物代謝中起重要作用的P450。按其功能，人類的P450可分成二類。P450實(shí)際上為同一家庭的多種異構(gòu)型。藥物與P450結(jié)合位點(diǎn)與血紅素分子非常接近，有利于電子的轉(zhuǎn)移。當(dāng)外源性化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞后，即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與氧化型P450結(jié)合，形成一種復(fù)合物，再在NADPH細(xì)胞色素P450還原酶作用下，被NADPH所提供的電子還原，并形成還原型復(fù)合物。有時(shí)羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解，脫去原來的烷基或氨基等。另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。9． 消化系統(tǒng)用藥：西咪替丁，美沙拉嗪等。汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀，阿昔莫司，藻酸雙酯鈉，氟桂利嗪，胺碘酮，硝酸異山梨酯，吲達(dá)帕胺，復(fù)方利血平氨苯蝶啶，1，6二磷酸果糖等。因此，在服用上述中藥時(shí)，尤其應(yīng)該謹(jǐn)慎，無法用其他藥物替代而必須選擇上述中藥治療時(shí)，應(yīng)注意定期到醫(yī)院隨訪監(jiān)測，以期早期發(fā)現(xiàn)肝損傷的信號(hào)。2． 中草藥：包括雷公藤多甙，血脂康，小金丸，追風(fēng)透骨丸，復(fù)方青黛丸 ，脈絡(luò)寧，鱉甲煎丸，六味安消，壯骨關(guān)節(jié)丸，消核片，松齡血脈康，西黃丸，桃紅清血丸，正天丸，大黃蔗蟲丸，龍膽瀉肝丸，雙黃連口服液，生精膠囊，骨疏康，珍寶丸，痔血膠囊，骨康，癃閉舒，降脂片，仙靈骨葆，胃痛定，九郡敗毒丸，銀屑敵，通栓靈1 號(hào)，降壓寶，鹿茸紅參膠囊，4 號(hào)蜜丸，跌打止痛類中成藥，含土茯苓湯劑，含何首烏湯劑，含藏紅花湯劑，含全蝎、僵蠶、白附子湯劑，795 和792 號(hào)湯劑，土三七，溪黃草，何首烏等。在瑞典，%(77/1164)的肝病門診患者是DILI所致，其中一半是新發(fā)病者，另一半是因?yàn)镈ILI住院治療后門診隨訪者。而且，許多研究來自于三級(jí)轉(zhuǎn)診中心，且許多研究有偏倚，藥品不良反應(yīng)少報(bào)漏報(bào)情況人所共知，當(dāng)然DILI也不例外。然而，具有良好記載的致特質(zhì)性藥物性肝損傷的諸多藥物已被證明有劑量依賴組分,對大多數(shù)藥物而言，肝毒性是非常罕見的，據(jù)估計(jì)，其發(fā)生率在1/10000 1/ 100000范圍內(nèi), 在大多數(shù)臨床藥物試驗(yàn)中，因所包含的患者人數(shù)最多不超過10000，而且藥物的肝毒性幾乎都是在上市階段才得以發(fā)現(xiàn)的。因此，在臨床醫(yī)務(wù)工作中，我們應(yīng)該重視藥物所引起的肝損害。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，藥物性肝損害已上升至全球死亡原因的第5位。此外，總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間等指標(biāo)明顯的異常，比如總膽紅素明顯升高、白蛋白明顯降低、凝血酶原時(shí)間明顯延長，通常意味著肝臟的損傷更嚴(yán)重，肝臟的真正功能受到了損害。引起藥物性肝損害的常見藥物及相關(guān)機(jī)制藥物性肝損傷是如何分型的？臨床上，藥物性肝損傷可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。有些患者，既有ALT升高的表現(xiàn)，也有AKP或GGT升高的表現(xiàn)，為混合型.哪些指標(biāo)異常預(yù)示嚴(yán)重的肝損傷？ALT/AST、ALP/GGT等酶學(xué)指標(biāo)升高的幅度越大，通常反映肝臟的損傷也越大
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