引起藥物性肝損害常見藥物及相關(guān)機(jī)制(文件)
【正文】 的是P450和有關(guān)的輔酶類。還原型的P450藥物復(fù)合物與氧分子作用，成為含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與氧生成H2O，同時藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+）?；旧戏殖芍辽?個基因族，又可進(jìn)一步區(qū)分為不同亞族。GYP4則主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)，有高度特異性，通常不能被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)，在進(jìn)行過程中相對保守。但有些藥物，在P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對肝細(xì)胞肝毒性的代謝物。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（PAPS）含量有一定的限度。有些藥物可以直接導(dǎo)致肝臟損傷，有些則需要在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成為另外一些物質(zhì)對肝臟產(chǎn)生直接或間接的損害。2. 免疫機(jī)制：主要有藥物作為半抗原造成變態(tài)反應(yīng)和藥物誘發(fā)的CYP抗體反應(yīng)。CYP2C19 缺陷與At rium 肝毒性有關(guān),一項既往有At rium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19 缺陷,而在對照組中只有3 %～5 %存在缺陷,結(jié)論尚需大樣本試驗證實 。巰氧化缺陷可能與氯丙嗪肝炎有關(guān)。到目前為止， 已知有200 多種的藥物和環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)， 具有酶誘導(dǎo)作用。鑒于以上作用， 一種藥物或毒物在體內(nèi)代謝時， 對另一種藥物的代謝可以產(chǎn)生巨大影響。(2) 性別:相比男性而言,女性更易出現(xiàn)甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎。例如,大部分四環(huán)素所致嚴(yán)重肝炎可在妊娠婦女接受靜脈用藥時發(fā)生。如:酶的誘導(dǎo)可增加某種藥物的毒性代謝產(chǎn)物,如在利福平異煙肼合用時,利福平加速了異煙肼向毒性代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)換。某些肝外疾病可加重藥物的肝毒性,如甲亢可促進(jìn)鹵烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基異惡唑的肝毒性。而在慢性炎癥中,細(xì)胞會有適應(yīng)的改變以減少藥物的損傷。多表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、納差和轉(zhuǎn)氨酶升高至正常的2倍以上。常見藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、阿莫西林/克拉維酸、冬眠靈、紅霉素等。藥物性肝損害的預(yù)防臨床工作中，可以通過以下幾個方面盡可能減少或避免藥物性肝損害的發(fā)生：1. 用藥前，認(rèn)真評價患者機(jī)體的基礎(chǔ)情況，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥；2. 對于曾有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者，選用的藥物、劑量及給藥途徑應(yīng)倍加注意；3. 具有肝毒性的藥物應(yīng)避免聯(lián)用，對于肝功能不良患者、老年人及兒童應(yīng)慎用或減量使用；4. 制定合理給藥方案：盡可能減少多藥并用，避免劑量偏大，療程過長；5. 注意觀察患者體征、監(jiān)測肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異?；螯S疸，盡快查明原因，更換治療藥物，使藥物性肝損害降至最低。如中藥同樣可致不良反應(yīng)，而且近年發(fā)生率呈不斷上升趨勢。3. 混合型(混合性肝炎)%,多由苯妥英鈉、磺胺類藥物引起。2. 膽汁淤積型 %, 可能被誤解為膽道阻塞。據(jù)報道由藥物引起的急性肝損傷占因黃疽住院患者的510%, 占急性肝衰竭的1/31/2,而藥物是美國和歐洲暴發(fā)性肝衰竭最常見原因。在急性與慢性炎癥狀態(tài)下可影響藥物毒性的敏感性。相反,酶阻滯亦可起作用,如在三乙酰夾竹桃毒素雌激素相互作用時,三乙酰夾竹桃毒素通過阻滯CYP3A4 ,阻滯了雌激素的代謝,導(dǎo)致雌激素過量性膽汁淤積。(5) 慢性酒精濫用:促進(jìn)撲熱息痛肝毒性,可能由復(fù)雜機(jī)制引起,包括CYP450 的誘導(dǎo),由CYP2 E1 形成的毒性代謝產(chǎn)物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了對這些代謝產(chǎn)物的抵抗力。例如,肥胖可促進(jìn)氟烷的肝毒性,而禁食及營養(yǎng)不良由于消耗肝細(xì)胞谷胱甘肽的儲存,可促進(jìn)撲熱息痛性肝炎。3． 獲得性因素：這些因素包括：(1) 年齡: 大于60 歲為異煙肼及呋喃坦啶的肝毒性促進(jìn)因子。藥酶的誘導(dǎo)有時會造成藥物性肝損害或化學(xué)致癌。免疫系統(tǒng)的遺傳變異可能與藥物肝毒性有關(guān), 一些HLA 單倍型與一些藥物代謝有關(guān),在HLA A11者,氟烷、三環(huán)類抗抑郁劑、雙氯芬酸導(dǎo)致的肝損害發(fā)生率高,在HLA DR6 者,氯丙嗪導(dǎo)致的肝損傷發(fā)
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