【正文】 管局領(lǐng)導(dǎo) ↓ 十、 頒發(fā)證書、公告 ← 國家藥品監(jiān)管局安全監(jiān)管司 83 ? 各工作程序所需時間： ? 第二個工作程序在二十個工作日內(nèi)完成； ? 第三個 第四個工作程序在二十個工作日內(nèi)完成； ? 第五個 第六個工作程序在二十個工作日內(nèi)完成； ? 第七個工作程序在二十個工作日內(nèi)完成； ? 第八個 第九個工作程序在二十個工作日內(nèi)完成； ? 從程序開始、到最后批準(zhǔn)，整個認(rèn)證過程，大約需要一百個工作日。 79 ?五、加強(qiáng)學(xué)習(xí)與交流。 ? 當(dāng)然如果資金不成問題，硬件的改造，則采用易地改造就更好。 3 第十三章 自檢。藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的規(guī)章制度、文件和記錄。對設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝使用和管理作了明確的規(guī)定。 ?七、有利于企業(yè)提高經(jīng)濟(jì)效益。這樣必然會進(jìn)一步提高企業(yè)（車間）的形象和聲譽(yù)，提高市場的競爭力，占有更大的市場。 ? 申請仿制藥品的生產(chǎn)企業(yè)取得相應(yīng)劑型或車間的“藥品GMP證書”，方可受理仿制申請。 ? 在現(xiàn)場監(jiān)督人員的背后還應(yīng)有一個 技術(shù)指導(dǎo)小組 ，起到智囊團(tuán)的作用。 ? 現(xiàn)場施工監(jiān)督人員： ? 土建、電氣、設(shè)備施工經(jīng)驗和 GMP知識，將考慮不到或錯誤之處在施工中得到彌補(bǔ)和糾正。 39 出路與對策 ? 一、正確認(rèn)識： ? 理解 GMP的精神實質(zhì)，避免對 GMP的僵化理解和運用。有些企業(yè)從一開始就忽視了人的作用，在設(shè)計人員、施工人員、監(jiān)控人員以及軟件編制人員的選用上不注重對其專業(yè)素質(zhì)和責(zé)任心的考察，致使在設(shè)計上造成遺憾；在施工上留下隱患，在軟件編制上形成盲點。 ? 與硬件不計成本的投入相比較，許多企業(yè)輕機(jī)軟件建設(shè)，把軟件當(dāng)作繁瑣的文章，在具體操作上不是從企業(yè)的實際情況出發(fā)，按 GMP要求建設(shè)軟件，而是從企業(yè)外部購買軟件，草草修改上報；或?qū)⒁恍┤松踔潦且恍]有 eMP知識和實際工作經(jīng)驗的大學(xué)生集中在一起，閉門編寫。 35 當(dāng)前 GMP認(rèn)證的誤區(qū) ? 一、重投入輕效益，不計成本搞 GMP認(rèn)證。提出“總體規(guī)劃，分步實施”的原則，按劑型的先后，在規(guī)劃的年限內(nèi)，達(dá)到 GMP的要求。 31 我國 GMP推行過程 ? 我國提出在制藥企業(yè)中推行 GMP是在八十年代初，比最早提出 GMP的美國，遲了二十年。 ? 1972年，歐共體公布了 《 GMP總則 》 指導(dǎo)歐共體國家藥品生產(chǎn)， 1983年進(jìn)行了較大的修訂， 1989年又公布了新的 GMP，并編制了一本 《 補(bǔ)充指南 》 。 ? 制訂和實施 GMP的主要目的是為了保護(hù)消費者的利益，保證人們用藥安全有效；同時也是為了保護(hù)藥品生產(chǎn)企業(yè)，使企業(yè)有法可依、有章可循；另外，實施 GMP是政府和法律賦予制藥行業(yè)的責(zé)任，并且也是中國加入 WTO之后，實行藥品質(zhì)量保證制度的需要 因為藥品生產(chǎn)企業(yè)若未通過 GMP認(rèn)證，就可能被拒之于國際貿(mào)易的技術(shù)壁壘之外。 ? GMP給法定標(biāo)準(zhǔn)提供一個廣泛的、實際的解釋，因而使藥品生產(chǎn)企業(yè)能在法律范圍內(nèi)經(jīng)營管理。 ? 因此，必須在藥品生產(chǎn)過程中，進(jìn)行全過程的管理控制，以此來保證藥品質(zhì)量，要達(dá)到上述藥品質(zhì)量的要求，這就只有通過實施 GMP，才能達(dá)到這個目的。另一方面，制劑產(chǎn)品含量不均勻，影響到用藥劑量準(zhǔn)確性，會影響到療效，嚴(yán)重的危及患者的安全。 21 ? 三、對 2004年 6月 30日前未提出藥品 GMP認(rèn)證申請或者2004年 12月底前未通過藥品 GMP認(rèn)證的企業(yè)（或車間），由各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）依法終止其 《 藥品生產(chǎn)許可證 》 （或相應(yīng)生產(chǎn)范圍），國家食品藥品監(jiān)督管理局將注銷其相應(yīng)的藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號。 ?初步認(rèn)為導(dǎo)致不良事件原因為企業(yè)未按批準(zhǔn)工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄不完整。 ? 其實質(zhì)量管理就是告訴大家要作什么，由誰來作，如何去做，為什么這樣做，何時做。 7 GMP的中心思想 ?2002年某公司生產(chǎn)某液體制劑時設(shè)備清洗裝置掉落，被吸到泵中，導(dǎo)致過濾器被擊穿，產(chǎn)品經(jīng)過檢驗合格，但是整批產(chǎn)品被判定為不合格，銷毀。 ? 經(jīng)過很長一段時間法律的上的交鋒，開發(fā) “ 反應(yīng)停 ” 的醫(yī)藥公司同意賠償受害者的損失。所以經(jīng)過一系列的慘痛的食品、醫(yī)藥事件，促進(jìn)了FDA的成立。最初的 GMP來自于食品的生產(chǎn)，美國的食品生產(chǎn)也曾像我國一樣存在嚴(yán)重的食品衛(wèi)生安全問題，我曾見過一篇文獻(xiàn)，描述在食品中甚至含有 “ 不幸的掉進(jìn)絞肉機(jī)的工人的尸體 ” 。該藥在 1961年被禁用，但當(dāng)時全世界約有 8000名嬰兒已經(jīng)受害。 6 GMP的中心思想 ?為什么任何藥品質(zhì)量形成是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來？ ?因為取樣有局限性，我們可以想像在 500個紅豆中加一個綠豆，大家閉上眼睛將它取出的概率有多少。 ? 由于生產(chǎn)藥品有以上風(fēng)險，所以我們必須建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，告訴大家應(yīng)該怎樣作，應(yīng)該如何作，為什么這樣做，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。 16 案例 欣弗藥品不良事件 ?波及了 15個省（自治區(qū)），造成 118人發(fā)生不良反應(yīng)， 11人因此致命的事件 17 案例 欣弗藥品不良事件 ?案例 欣弗藥品不良事件 廠家未按照上報工藝進(jìn)行生產(chǎn)擅自縮短滅菌時間 1分鐘，造成熱源分布不均。 ? 申報備案企業(yè)（或車間）應(yīng)于 2004年 6月底前申請GMP認(rèn)證，且必須在 2004年 12月 31日前通過藥品 GMP認(rèn)證。否則會造成抽取檢驗的樣品缺乏代表性，從而影響藥品檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。 24 實施 GMP目的 ? 由于藥品生產(chǎn)是一個十分復(fù)雜的過程， ? 從原料進(jìn)廠，到成品制造出來并出廠，要涉及到許多生產(chǎn)環(huán)節(jié)和管理，如果任何一個環(huán)節(jié)疏忽，都有可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量不符合國家規(guī)定的要求，也就是說，有可能生產(chǎn)出劣質(zhì)的藥品。 ? 能否取得 GMP認(rèn)證是進(jìn)入藥業(yè)的前提條件，今后我國采取藥品 GMP認(rèn)證與生產(chǎn)許可證相結(jié)合的辦法，只有通過了藥品 GMP認(rèn)證的制藥企業(yè)，政府才發(fā)給許可證。實施 GMP，提高產(chǎn)品質(zhì)量，增強(qiáng)服務(wù)觀念是市場經(jīng)濟(jì)條件下中小型企業(yè)的立足之本，發(fā)展之源。 ? 1971年，英國制訂了 《 GMP》 （第一版）， 1977年又修訂了第二版；1983年公布了第三版，現(xiàn)已由歐共體 GMP替代。 ? GMP， 例如： ? 世界衛(wèi)生組織（ WHO）頒布的 《 GMP》 （ 1991年）。 ? 1993年，原國家醫(yī)藥管理局制訂了我國實施 GMP的八年規(guī)劃（ 1983年至 2000年）。但同時我們也應(yīng)看到，一些企業(yè)在實施GMP改造過程存在誤區(qū)。 36 ? 二、重硬件輕軟件。 ?軟件是由人來制定的，硬件是由人來操作和設(shè)計的，離開高素質(zhì)的人，再好的硬件和軟件都不可能有效發(fā)揮作用。但從目前通過 GMP認(rèn)證的企業(yè)來看，真正靠通過 GMP認(rèn)證來提高技術(shù)水平的企業(yè)為數(shù)不多。 ? 硬件設(shè)計項目主管人員： ? 專業(yè)的藥品生產(chǎn)經(jīng)驗和理論知識 ? 參與藥廠設(shè)計的經(jīng)歷，能夠組織、參與和監(jiān)督每一個環(huán)節(jié)。 42 ? 四、硬件建設(shè)須抓住幾個重要環(huán)節(jié)； ? 慎重選擇施工隊伍 ，不僅要考察其報價和施工進(jìn)度，更要考察其資質(zhì)、過去的工作業(yè)績和投入的力量； ? 裝備選擇不僅要考慮到先進(jìn)性、成本費用，更要考慮其在生產(chǎn)系統(tǒng)的配套性、實用性、可靠性； ? 現(xiàn)場監(jiān)督人員 不但要有責(zé)任心、藥品生產(chǎn)知識，還要有GMP知識及制藥工程知識和實際控制經(jīng)驗，具有發(fā)現(xiàn)問題和解決問題的能力。 ? 根據(jù)規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)必須取得相應(yīng)劑型或車間的“藥品GMP證書”，方可按有關(guān)規(guī)定辦理其生產(chǎn)批準(zhǔn)文號。 ? 因為凡通過 GMP認(rèn)證的企業(yè)或車間，都發(fā)有《 GMP證書 》 ，而且也在有關(guān)報紙上刊登公告，通過 GMP認(rèn)證的有關(guān)內(nèi)容也可企業(yè)和產(chǎn)品宣傳推廣上應(yīng)用。 ?因為通過 GMP認(rèn)證的企業(yè)（車間），國家都發(fā)給其 《 GMP證書 》 ，并向社會予以公告，證書的有關(guān)內(nèi)容可以印在宣傳廣告上，這樣，醫(yī)院醫(yī)生和病者可以一目了然，識別 GMP企業(yè)（車間）和不是 GMP企業(yè)（車間），在采購和購買藥品時就可以有所選擇，達(dá)到指導(dǎo)用藥的目的。 23 第四章 設(shè)備。 4 第八章 文件。對藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的投訴與不良反應(yīng)的有關(guān)規(guī)定。 ? 對一個企業(yè)，因資金緊缺等原因，要實際全企業(yè)硬件的同時改造，是有困難的，但可以一次規(guī)劃好，然后逐個車間進(jìn)行改造，有多少資金，就改造多少硬件，把錢用在刀口上，以達(dá)到 GMP的要求。 GMP管理的成敗，有人說從某種意義上來說是人員的素質(zhì)，這是有一定道理的。 81 ?第二節(jié) 認(rèn)證程序及申請資料 ?一、藥品 GMP認(rèn)證工作程序 ?各藥品生產(chǎn)企業(yè)申請 GMP認(rèn)證，可按下列程序進(jìn)行。檢查項目分類如下： 88 分類名稱 檢查項目總數(shù) 關(guān)鍵項目數(shù) 一般項目數(shù) 機(jī)構(gòu)與人員 13 2 11 廠房與設(shè)施 69 29 40 設(shè)備 21 3 18 物料 30 8 22 衛(wèi)生 21 0 21 驗證 6 3 3 文件 3 0 3 生產(chǎn)管理 34 6 28 質(zhì)量管理 18 5 13 產(chǎn)品銷售與回收 4 0 4 投訴與不良反應(yīng)報告 4 0 4 89 （一）、檢查評定標(biāo)準(zhǔn) 項目 嚴(yán)重缺陷 一般缺陷 結(jié)果 0 ≤ 2 0% 通過 GMP 認(rèn)證 0 20 40% ≤ 3 ≤ 2 0% 限期 6 個月整 改后追蹤檢查 ≤ 3 ＞ 2 0% ＞ 3 不通過 GM P 認(rèn)證 90 ?（二）、說明 ?現(xiàn)場檢查時，應(yīng)對所列項目及其涵蓋內(nèi)容進(jìn)行全面檢查；逐項作出肯定，或者否定的評定。 ?： ?（一）企業(yè)概況：企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址、建立時間、歷史沿革、有關(guān)變更情況；生產(chǎn)地址周圍環(huán)境情況、職工人數(shù)、技術(shù)人員情況、許可證生產(chǎn)范圍及現(xiàn)有生產(chǎn)線概況、品種數(shù)量及主要產(chǎn)品，近年生產(chǎn)經(jīng)營情況、財務(wù)狀況等。 ? 資金需求及落實方案。英文翻譯要規(guī)范，注意英文地址應(yīng)從小往大排列，依次為建筑物名（樓層號），門牌號、街道名稱、區(qū)（縣、鎮(zhèn)、開發(fā)區(qū)名等）、市、省，漢語地名詞語在英文中應(yīng)以詞表示，不要按音節(jié)寫，多層次地址間以“，”分開。 ? 1認(rèn)證范圍：應(yīng)按品種的標(biāo)準(zhǔn)所批劑型填寫，注意填寫時的順序及標(biāo)點符號及補(bǔ)充說明。 104 ?（二）人員準(zhǔn)備： ?組建強(qiáng)有力的班子專職負(fù)責(zé)迎檢，內(nèi)部分工明確，責(zé)任清晰，協(xié)調(diào)溝通容易，配合默契。 107 ?住宿條件按規(guī)定不要超標(biāo)，安排位置以就近安排為宜，房間布置宜整潔、衛(wèi)生舒適即可。檢查員及陪同人員工服應(yīng)提前準(zhǔn)備好，并考慮各人穿著合適的問題。 ?負(fù)責(zé)制訂各種設(shè)備的維修、使用的制度及 SOP ?培訓(xùn)使用設(shè)備的工人，并負(fù)責(zé)計量器具的管理。 ?生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人：要具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)；大專以上學(xué)歷；有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗和解決實際問題的能力；二者不得互相兼任。 ?1中藥材、中藥飲片驗收人員：應(yīng)經(jīng)相關(guān)知識的培訓(xùn)，具備識別藥材真?zhèn)巍?yōu)劣的技能。 ? 它不同于一些企業(yè)提高學(xué)歷的學(xué)習(xí)，如上職大、電大、函大 …… 127 ?：可以多式多樣，形式不限，講求實效。 ?有的培訓(xùn)內(nèi)容可以現(xiàn)場實際操作考核，也可以筆試與實操相結(jié)合的考核。 135 ?（ 4）是否建立了人員培訓(xùn)檔案、 ?（ 5）是否進(jìn)行崗前培訓(xùn)、 ?（ 6）是否進(jìn)行在崗培訓(xùn)、 ?（ 7）任務(wù)變化后、（崗位調(diào)動后）的是否進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn) ?（ 8）培訓(xùn)考核不合格人員的是否進(jìn)行再培訓(xùn)、 ?（ 9）是否持證上崗 ?(10)員工能否勝任本職工作、 ?（ 11）培訓(xùn)記錄是否完整、 ?（ 12）培訓(xùn)效果評價 136 第二章 廠房與設(shè)施 ?第一節(jié) 廠址選擇與總圖布局 ?一、廠址選擇 ?新建藥廠或易地改造項目均需選擇廠址。 ?輔助設(shè)施必須因地制宜，按實際需要配套，缺一都會影響廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生，影響生產(chǎn)正常進(jìn)行。 ?，盡量減少露土面積，宜種植草坪和不長花絮、絨毛的常青灌木，不宜種花，以防花粉污染。 ?生產(chǎn)廠房布局是根據(jù)生產(chǎn)工藝流程、設(shè)備、空調(diào)凈化、給排水、各種設(shè)施及各規(guī)范、規(guī)章要求的綜合設(shè)計結(jié)果。 ?、換鞋室、存外衣室、盥洗室、更換潔凈工作服室、氣閘室（或空氣吹淋室）。不同種類的活疫苗的處理及灌裝應(yīng)彼此分開。但在一種制品分裝后，必須進(jìn)行有效的清潔、消毒和定期作效果驗證。 ?人員凈化系統(tǒng)及設(shè)施要按照相應(yīng)的凈化程序設(shè)計、設(shè)置。其凈化程序圖： 160 ?③ 非無菌藥品生產(chǎn)，物料從 300,000級或 100,000級潔凈區(qū)，到一般生產(chǎn)區(qū)，必須經(jīng)出入門聯(lián)鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）傳出去。 163 ?用于直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等的廠房應(yīng)能密閉，有的良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照凈室（區(qū)）管理。 ?⑷若采用輕質(zhì)吊頂做技術(shù)夾層，必要時夾層內(nèi)應(yīng)設(shè)置檢