【正文】 ?⑷若采用輕質(zhì)吊頂做技術(shù)夾層，必要時夾層內(nèi)應(yīng)設(shè)置檢修走道。其凈化程序圖： 160 ?③ 非無菌藥品生產(chǎn)，物料從 300,000級或 100,000級潔凈區(qū)，到一般生產(chǎn)區(qū)，必須經(jīng)出入門聯(lián)鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）傳出去。但在一種制品分裝后，必須進行有效的清潔、消毒和定期作效果驗證。 ?、換鞋室、存外衣室、盥洗室、更換潔凈工作服室、氣閘室（或空氣吹淋室）。 ?，盡量減少露土面積，宜種植草坪和不長花絮、絨毛的常青灌木，不宜種花，以防花粉污染。 135 ?（ 4）是否建立了人員培訓(xùn)檔案、 ?（ 5）是否進行崗前培訓(xùn)、 ?（ 6）是否進行在崗培訓(xùn)、 ?（ 7）任務(wù)變化后、（崗位調(diào)動后）的是否進行相關(guān)培訓(xùn) ?（ 8）培訓(xùn)考核不合格人員的是否進行再培訓(xùn)、 ?（ 9）是否持證上崗 ?(10)員工能否勝任本職工作、 ?（ 11）培訓(xùn)記錄是否完整、 ?（ 12）培訓(xùn)效果評價 136 第二章 廠房與設(shè)施 ?第一節(jié) 廠址選擇與總圖布局 ?一、廠址選擇 ?新建藥廠或易地改造項目均需選擇廠址。 ? 它不同于一些企業(yè)提高學(xué)歷的學(xué)習(xí)，如上職大、電大、函大 …… 127 ?：可以多式多樣，形式不限，講求實效。 ?生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人：要具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)；大專以上學(xué)歷；有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗和解決實際問題的能力；二者不得互相兼任。檢查員及陪同人員工服應(yīng)提前準(zhǔn)備好，并考慮各人穿著合適的問題。 104 ?（二）人員準(zhǔn)備： ?組建強有力的班子專職負(fù)責(zé)迎檢，內(nèi)部分工明確，責(zé)任清晰，協(xié)調(diào)溝通容易，配合默契。英文翻譯要規(guī)范，注意英文地址應(yīng)從小往大排列，依次為建筑物名（樓層號），門牌號、街道名稱、區(qū)（縣、鎮(zhèn)、開發(fā)區(qū)名等）、市、省，漢語地名詞語在英文中應(yīng)以詞表示，不要按音節(jié)寫，多層次地址間以“，”分開。 ?： ?（一）企業(yè)概況：企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址、建立時間、歷史沿革、有關(guān)變更情況；生產(chǎn)地址周圍環(huán)境情況、職工人數(shù)、技術(shù)人員情況、許可證生產(chǎn)范圍及現(xiàn)有生產(chǎn)線概況、品種數(shù)量及主要產(chǎn)品，近年生產(chǎn)經(jīng)營情況、財務(wù)狀況等。 81 ?第二節(jié) 認(rèn)證程序及申請資料 ?一、藥品 GMP認(rèn)證工作程序 ?各藥品生產(chǎn)企業(yè)申請 GMP認(rèn)證，可按下列程序進行。 ? 對一個企業(yè)，因資金緊缺等原因，要實際全企業(yè)硬件的同時改造，是有困難的，但可以一次規(guī)劃好，然后逐個車間進行改造，有多少資金，就改造多少硬件，把錢用在刀口上，以達到 GMP的要求。 4 第八章 文件。 ?因為通過 GMP認(rèn)證的企業(yè)（車間），國家都發(fā)給其 《 GMP證書 》 ，并向社會予以公告，證書的有關(guān)內(nèi)容可以印在宣傳廣告上，這樣，醫(yī)院醫(yī)生和病者可以一目了然，識別 GMP企業(yè)（車間）和不是 GMP企業(yè)（車間），在采購和購買藥品時就可以有所選擇，達到指導(dǎo)用藥的目的。 ? 根據(jù)規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)必須取得相應(yīng)劑型或車間的“藥品GMP證書”，方可按有關(guān)規(guī)定辦理其生產(chǎn)批準(zhǔn)文號。 ? 硬件設(shè)計項目主管人員： ? 專業(yè)的藥品生產(chǎn)經(jīng)驗和理論知識 ? 參與藥廠設(shè)計的經(jīng)歷，能夠組織、參與和監(jiān)督每一個環(huán)節(jié)。 ?軟件是由人來制定的，硬件是由人來操作和設(shè)計的，離開高素質(zhì)的人，再好的硬件和軟件都不可能有效發(fā)揮作用。但同時我們也應(yīng)看到，一些企業(yè)在實施GMP改造過程存在誤區(qū)。 ? GMP， 例如： ? 世界衛(wèi)生組織（ WHO）頒布的 《 GMP》 （ 1991年）。實施 GMP，提高產(chǎn)品質(zhì)量，增強服務(wù)觀念是市場經(jīng)濟條件下中小型企業(yè)的立足之本，發(fā)展之源。 24 實施 GMP目的 ? 由于藥品生產(chǎn)是一個十分復(fù)雜的過程， ? 從原料進廠，到成品制造出來并出廠，要涉及到許多生產(chǎn)環(huán)節(jié)和管理，如果任何一個環(huán)節(jié)疏忽，都有可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量不符合國家規(guī)定的要求，也就是說，有可能生產(chǎn)出劣質(zhì)的藥品。 ? 申報備案企業(yè)（或車間）應(yīng)于 2004年 6月底前申請GMP認(rèn)證，且必須在 2004年 12月 31日前通過藥品 GMP認(rèn)證。 ? 由于生產(chǎn)藥品有以上風(fēng)險，所以我們必須建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，告訴大家應(yīng)該怎樣作，應(yīng)該如何作，為什么這樣做，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。該藥在 1961年被禁用，但當(dāng)時全世界約有 8000名嬰兒已經(jīng)受害。所以經(jīng)過一系列的慘痛的食品、醫(yī)藥事件，促進了FDA的成立。 7 GMP的中心思想 ?2002年某公司生產(chǎn)某液體制劑時設(shè)備清洗裝置掉落，被吸到泵中，導(dǎo)致過濾器被擊穿，產(chǎn)品經(jīng)過檢驗合格，但是整批產(chǎn)品被判定為不合格，銷毀。 ?初步認(rèn)為導(dǎo)致不良事件原因為企業(yè)未按批準(zhǔn)工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄不完整。另一方面，制劑產(chǎn)品含量不均勻，影響到用藥劑量準(zhǔn)確性，會影響到療效，嚴(yán)重的危及患者的安全。 ? GMP給法定標(biāo)準(zhǔn)提供一個廣泛的、實際的解釋，因而使藥品生產(chǎn)企業(yè)能在法律范圍內(nèi)經(jīng)營管理。 ? 1972年，歐共體公布了 《 GMP總則 》 指導(dǎo)歐共體國家藥品生產(chǎn)， 1983年進行了較大的修訂， 1989年又公布了新的 GMP，并編制了一本 《 補充指南 》 。提出“總體規(guī)劃，分步實施”的原則，按劑型的先后，在規(guī)劃的年限內(nèi)，達到 GMP的要求。 ? 與硬件不計成本的投入相比較，許多企業(yè)輕機軟件建設(shè)，把軟件當(dāng)作繁瑣的文章，在具體操作上不是從企業(yè)的實際情況出發(fā)，按 GMP要求建設(shè)軟件，而是從企業(yè)外部購買軟件，草草修改上報；或?qū)⒁恍┤松踔潦且恍]有 eMP知識和實際工作經(jīng)驗的大學(xué)生集中在一起，閉門編寫。 39 出路與對策 ? 一、正確認(rèn)識： ? 理解 GMP的精神實質(zhì)，避免對 GMP的僵化理解和運用。 ? 在現(xiàn)場監(jiān)督人員的背后還應(yīng)有一個 技術(shù)指導(dǎo)小組 ，起到智囊團的作用。這樣必然會進一步提高企業(yè)（車間）的形象和聲譽，提高市場的競爭力，占有更大的市場。對設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝使用和管理作了明確的規(guī)定。 3 第十三章 自檢。 79 ?五、加強學(xué)習(xí)與交流。凡屬不完整、不齊全的項目，稱為缺陷項目；關(guān)鍵項目如不合格則稱為嚴(yán)重缺陷；一般項目如不合格則稱為一般缺陷。 ? 所生產(chǎn)制劑或品種在市場和經(jīng)濟發(fā)展、產(chǎn)業(yè)調(diào)整規(guī)劃等方面的優(yōu)勢。 102 ?1生產(chǎn)劑型和品種表：按申請書要求，將認(rèn)證范圍內(nèi)和品種全部列表，附申請書后。在生活上的安排要體現(xiàn)尊重、熱情、周到、細(xì)致。 117 ?4．銷售部門： ?根據(jù)市場的形勢，制訂產(chǎn)品經(jīng)營策略， ?利用各種形式，向用戶宣傳和推銷產(chǎn)品，并做好銷售記錄。 124 ?1從事實驗動物管理和飼養(yǎng)的各類人員應(yīng)具有初中以上文化程度，并按受過專業(yè)培訓(xùn)（持證上崗）。 129 ?三、培訓(xùn)檔案 ? 企業(yè)對員工的培訓(xùn)，應(yīng)設(shè)立員工個人培訓(xùn)檔案，記錄員工個人每次培訓(xùn)的情況，以便日后對員工的考察。 140 ?（區(qū)）的廠房：遠(yuǎn)離產(chǎn)生粉塵、煙霧、有毒害氣體的污染源，在污染源上風(fēng)側(cè)，并有一定防護距離的原則。體現(xiàn)著設(shè)計的規(guī)范性、技術(shù)性、先進性、經(jīng)濟性和合理性，是 GMP硬件的重要組成部分。 150 ?、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產(chǎn)操作區(qū)應(yīng)嚴(yán)格分開。人員凈化程序分兩種： ?非無菌產(chǎn)品、可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序： ?不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序： 156 157 圖 2－ 2 注：虛線框內(nèi)的設(shè)施可根據(jù)需要設(shè)置。 ? ?⑴ 廠房的內(nèi)修在設(shè)計和施工時應(yīng)考慮便于清潔。 171
。 ? 中藥制劑生產(chǎn)廠房門窗應(yīng)能密閉，必要時有良好的除濕、排風(fēng)、除塵、降溫等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈室（區(qū)）管理。 ?⑴人員凈化系統(tǒng) ?人員從一般區(qū)進入潔凈區(qū)必須先經(jīng)人員凈化系統(tǒng)，按相應(yīng)的凈化程序凈化，以防止污染。 149 ?、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等的加工或灌裝不得同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進行，其貯存要嚴(yán)格分開。一般廠房按一般工業(yè)生產(chǎn)條件和工藝要求，潔凈廠房按“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范“的要求。必須有保證藥品生產(chǎn)所需的生產(chǎn)、倉庫、科研、辦公及水、電、汽、氣公用工程等主要功能廠房設(shè)施以外，還應(yīng)配備三廢處理池、廢渣料與垃圾臨時堆放場地、停車庫（棚）、機修、飯?zhí)玫容o助設(shè)施。 ?內(nèi)容：培訓(xùn)內(nèi)容簡單的，可以采用口頭考核。 ?1從事放射性藥品生產(chǎn)操作的人員：應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)及輻射防護知識培訓(xùn)，并取得崗位操作證書。 116 ?3．工程部門： ?負(fù)責(zé)提供符合要求并與生產(chǎn)相適應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝所需要的一切條件（如濕度、溫度、空氣潔凈度）、水、電、汽、氣等。 ?檢查組到達前，做好接站（機）工作，表示必要的重視，車輛提前配好，保證使用。 ? 常年生產(chǎn)品種個數(shù)：企業(yè)根據(jù)實際情況填寫。 ? 主要設(shè)備情況。根據(jù)認(rèn)證范圍，確定相應(yīng)的檢查項目。員工的培訓(xùn)要反復(fù)抓，長期抓，要始于培訓(xùn)，終于培訓(xùn)。產(chǎn)品銷售記錄的要求和藥品退貨、收回的記錄及其處理的規(guī)定 3 第十二章 投訴與不良反應(yīng)報告。提出廠區(qū)、廠房、潔凈室（區(qū)）和設(shè)施的要求。 ? 三、有利于提高企業(yè)和產(chǎn)品的聲譽，提高競爭力 。 ? 比較現(xiàn)實的辦法是，單獨成立 GMP協(xié)調(diào)小組來協(xié)調(diào)整個企業(yè)的 GMP認(rèn)證工作，而實際工作由現(xiàn)行組織體系來完成。 ?通過 GMP認(rèn)證及為實現(xiàn)認(rèn)證而進行的改造如能達到提高員工素質(zhì)、提高企業(yè)管理水平、提高加工技術(shù)水平和藥品科技含量的效果，那才是 GMP認(rèn)證帶給制藥企業(yè)的優(yōu)勢。因此，企業(yè)投入一定要慎重。 32 ? 1992年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司為了使藥品生產(chǎn)企業(yè)更好地實施 GMP，出版了 GMP實施指南，對 GMP中一些中文，作了比較具體的技術(shù)指導(dǎo)，起到比較好的效果。 28 GMP發(fā)展歷史 ? 1969年世界衛(wèi)生組織（ WHO）也頒發(fā)了自己的 GMP，并向各成員國家推薦，受到許多國家和組織的重視，經(jīng)過三次的修改，也是一部較全面的 GMP。 ? 隨著國家藥品監(jiān)督管理局的成立， 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 、 《 藥品 GMP認(rèn)證管理辦法 》 、 《 藥品 GMP認(rèn)證工作程序 》 等有關(guān)法規(guī)的頒布，以及國家在新藥審批、藥品生產(chǎn)許可證的換發(fā)、藥品的定價等傾斜性政策的執(zhí)行，使制藥企業(yè)的 GMP認(rèn)證工作已經(jīng)由被動的行為，變?yōu)槠髽I(yè)自身發(fā)展的需求。藥品的生產(chǎn)是大生產(chǎn)，有的是連續(xù)性的，有的是間歇性的，無論連續(xù)性生產(chǎn)也好，間歇性生產(chǎn)也好，我們要求其同一批號的藥品，它的質(zhì)量必須是均勻的，是一致的。 ?化驗室發(fā)現(xiàn)密度檢測相差 ，沒有引起重視。 ? 解釋：因此必須強調(diào)預(yù)防為主，在生產(chǎn)過程中建立質(zhì)量保證體系，實行全面質(zhì)量保證，確保藥品質(zhì)量。 3 GMP的形成 ? GMP的形成是一個逐漸發(fā)展的過程。 “ 反應(yīng)停 ” 在出售之前，并未仔細(xì)檢驗其可能產(chǎn)生的副作用。 12 案例 ?2001年某公司采購一批原料藥葡萄糖，經(jīng)過質(zhì)量管理部檢驗格，車間生產(chǎn)過程中使用，使用中發(fā)現(xiàn)原料中夾雜了一個不銹鋼絲，公司決定對整批葡萄糖退貨理。 ? 特此通告 ? 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司 ? 二○○三年十月二十三日 22 ?第二節(jié)：為什么要搞 GMP ?GMP是英文 Good Manufacture Practice一詞的縮寫，中文翻譯為 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范 》 。三十多年來的實踐證明， GMP確實是一套行之有效的先進的科學(xué)管理制度，特別對消滅藥品生產(chǎn)過程中的污染、混淆和差錯的隱患，保證藥品質(zhì)量起到重要的作用。 27 第三節(jié)： GMP的由來 ? GMP是從藥品生產(chǎn)經(jīng)驗中獲取經(jīng)驗教訓(xùn)的總結(jié)。 ? 1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司參照一些先進國家的 GMP制訂了 《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 》 （試行稿），并開始在一些制藥企業(yè)試行。 ? 完成 GMP認(rèn)證需要有資金投入，如果為準(zhǔn)備 GMP認(rèn)證所做的投入能夠使企業(yè)實現(xiàn)目標(biāo)，這種投入就是有效的；如果 GMP認(rèn)證及為實現(xiàn)這個認(rèn)證所花費的投入給企業(yè)帶來的市場利益大于成本，這種投入就是有效率的。 38 ? GMP萬能的思想也應(yīng)引起注意。 ? 軟件編制人員：應(yīng)具有現(xiàn)場具體操作經(jīng)驗、 GMP知識和文字水平。 ? 所以藥品生產(chǎn)企業(yè)，只有獲得“藥品 GMP證書”，才能開發(fā)新品種，增強企業(yè)的后勁，為企業(yè)今后的發(fā)展創(chuàng)造條件。國家有關(guān)部門對通過 GMP認(rèn)證的企業(yè)（車間）已出臺了一些經(jīng)濟上優(yōu)惠政策 48 ?八、有利于為制藥企業(yè)提供一套藥品生產(chǎn)和質(zhì)量所遵循的基本原則和必需的標(biāo)準(zhǔn)組合，促進企業(yè)強化征稅管理和質(zhì)量管理，有助于企業(yè)管理現(xiàn)代化，采用新技術(shù)、新設(shè)備，提高產(chǎn)品質(zhì)量和經(jīng)濟效益。 5 第九章 生產(chǎn)管理。 77 ?三、加強軟件的建設(shè)。 84 ? 二、申報資料 ? 根據(jù) 《 藥品 GMP認(rèn)證管理辦法 》 第二章規(guī)定，申請藥品 GMP認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)填報 《 藥品 GMP認(rèn)證申請書 》 一式四份，并報送下列資料。制劑生產(chǎn)能